Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Konsultowała prof. dr hab. med. Anetta Undas, Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Skróty: AF – migotanie przedsionków, ASA – kwas acetylosalicylowy, EMA – Europejska Agencja Leków, INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, NDA – nowe doustne antykoagulanty, P-gp – glikoproteina P, TIA – napad przemijającego niedokrwienia mózgu, VKA – antagoniści witaminy K, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Wprowadzenie
Migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF)
to najczęstsza arytmia w praktyce klinicznej,
występująca u 5,5% populacji ogólnej, przy czym
jej częstość rośnie z wiekiem i u osób p 85. roku
życia wynosi 17,8%.1 AF niemal 5-krotnie zwiększa
ryzyko udaru mózgu,2 w którym bez leczenia
śmiertelność 30-dniowa wynosi 24%.3
Stosowanie doustnych antykoagulantów jest
najskuteczniejszą metodą leczenia przeciwzakrzepowego,
ponieważ zmniejszają one ryzyko udaru
mózgu o 64%, a leki przeciwpłytkowe tylko o 22%
(w tym kwas acetylosalicylowy [ASA] o 19%, co jednak
nie było statystycznie istotne).4 Dlatego u chorych z AF obciążonych umiarkowanym lub dużym
ryzykiem udaru mózgu i powikłań zakrzepowo-zatorowych
zalecane są doustne antykoagulanty.5
Przez ostatnie 60 lat jedynymi doustnymi antykoagulantami
były leki z grupy antagonistów
witaminy K (VKA), przede wszystkim warfaryna;
mają one jednak istotne ograniczenia. Zmienna
odpowiedź antykoagulacyjna, interakcje z lekami i pokarmami oraz wąski przedział terapeutyczny
uzasadniają konieczność częstego monitorowania
efektu przeciwkrzepliwego, do czego używany jest
międzynarodowy współczynnik znormalizowany
(INR).6
W ostatnim dziesięcioleciu opracowano kilka nowych doustnych antykoagulantów (NDA): bezpośrednie inhibitory trombiny (eteksylan dabigatranu, AZD-0837) oraz inhibitory aktywnego czynnika X (czynnika Xa – rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, betriksaban, eryksaban, LY517 717, YM150, TAK-442).7 Leki te cechuje małe ryzyko interakcji z pokarmami i innymi lekami oraz przewidywalny efekt przeciwkrzepliwy, co pozwala na stałe dawkowanie bez konieczności rutynowego monitorowania. Krótki okres półtrwania może chronić przed przedawkowaniem i epizodami krwotocznymi, ale do zapewnienia pożądanego poziomu antykoagulacji wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń przez chorych. Problemem pozostaje odwrócenie działania NDA w przypadku poważnego krwawienia, ponieważ dotychczas nie jest dostępne swoiste antidotum. Co więcej – nie ma wystandaryzowanych testów do laboratoryjnego monitorowania efektu przeciwkrzepliwego u poszczególnych chorych.8 W tabeli 1 podsumowano zalety i wady NDA w porównaniu z VKA.
Tabela 1. Porównanie antagonistów witaminy K i nowych doustnych
antykoagulantów
Antagoniści witaminy K | Nowe doustne antykoagulanty |
konieczność regularnego monitorowania efektu przeciwkrzepliwego | stały schemat dawkowania bez potrzeby rutynowego monitorowania |
interakcje z żywnością i lekami niski | potencjał interakcji z żywnością i lekami |
mały wskaźnik terapeutyczny | większy wskaźnik terapeutyczny |
indywidualnie zmienna zależność efektu przeciwkrzepliwego od dawki | przewidywalny efekt przeciwkrzepliwy |
opóźniony początek działania | szybki początek działania |
długi okres półtrwania | krótki okres półtrwania |
głównie metabolizm w wątrobie | głównie wydalanie przez nerki |
dostępne antidotum | nie ma antidotum |
monitorowanie efektu przeciwkrzepliwego za pomocą INR | nie ma wystandaryzowanego testu do monitorowania efektu przeciwkrzepliwego |
Ksymelagatran był pierwszym doustnym inhibitorem trombiny wprowadzonym na rynek; został jednak z niego wycofany w 2006 roku z powodu znacznej hepatotoksyczności.9 Jedyne NDA, które przeszły badania z randomizacją III fazy w prewencji udaru mózgu u chorych z AF, to dabigatran, rywaroksaban i apiksaban. W niniejszym artykule omówiono własności farmakologiczne i efekty kliniczne tych nowych leków.
Dabigatran
Farmakodynamika
Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem trombiny, końcowego enzymu kaskady krzepnięcia, który katalizuje konwersję fibrynogenu w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepliny. Wiążąc się bezpośrednio i wyłącznie z miejscem aktywnym cząsteczki trombiny, dabigatran inaktywuje zarówno trombinę wolną, jak i związaną z zakrzepem. Jest to szczególna cecha, gdyż trombina związana z fibryną jest zabezpieczona przed hamowaniem przez heparynę i odpowiada za powiększanie się zakrzepu.10 Wykazano też, że dabigatran zmniejsza generację trombiny indukowaną przez czynnik tkankowy.11
Farmakokinetyka
Dabigatran stosuje się doustnie w postaci proleku – eteksylanu dabigatranu, który jest szybko wchłaniany i przekształcany przez nieswoiste esterazy do czynnego metabolitu. Jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi zaledwie 6,5%; nie wpływa na nią jednoczesne spożycie pokarmu.10 Szczytowe stężenie w osoczu jest osiągane po upływie 0,5–2 godzin, a okres półtrwania po przyjęciu wielu dawek wynosi 12–14 godzin.10 Dabigatran nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450, dzięki czemu nie wpływa na niego lekkie lub umiarkowane upośledzenie czynności wątroby.11 Jest wydalany w około 80% w postaci niezmienionej przez nerki, a jedynie w 20% z żółcią, co powoduje, że jest przeciwwskazany w ciężkim upośledzeniu czynności nerek.10 Dzięki niewielkiemu związaniu z białkami osocza może być usunięty poprzez dializę w razie konieczności szybkiego odwrócenia jego działania.12 Eteksylan dabigatranu, ale nie sam dabigatran, jest substratem glikoproteiny P (P-gp), tak więc wszelkie potencjalne interakcje ograniczają się do wchłaniania leku.10 Należy unikać równoczesnego stosowania leków silnie indukujących P-gp (np. ryfampicyny lub niektórych leków przeciwpadaczkowych), ponieważ mogą zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu.13
Silne inhibitory P-gp mogą zwiększać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, leków immunosupresyjnych i inhibitorów proteaz HIV.13 Werapamil zwiększa wchłanianie dabigatranu, ale tylko wtedy gdy oba leki są obecne równocześnie w przewodzie pokarmowym;10 stosowanie werapamilu wymaga zmniejszenia dawki dabigatranu, natomiast nie jest to konieczne w przypadku amiodaronu lub chinidyny.13 W tabeli 2 zamieszczono podsumowanie własności omawianych NDA.
Tabela 2. Charakterystyka lepiej przebadanych nowych doustnych antykoagulantów w porównaniu z warfaryną
Dabigatran | Rywaroksaban | Apiksaban | Warfaryna | |
mechanizm działania | hamowanie czynnika II (trombiny) | hamowanie czynnika Xa | hamowanie czynnika Xa | zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X, białko C i białko S) |
dawkowanie | 2 × dz. | 1 × dz. | 2 × dz. | 1 × dz. |
biodostępność | ~6% | 66–100%a | >50% | >95% |
czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy | 0,5–2h | 2–4 h | 1–4 h | 90 minb |
okres półtrwania | 12–14 h | 5–9 h (młodzi dorośli) 11–13 h (osoby starsze) | 8–13 h | 36–42 h |
droga eliminacji | 80% przez nerki | 66% przez nerki | 25% przez nerki | różne drogic |
wiązanie z białkami osocza | 35% | ~90% | ~90% | 99% |
metabolizm przez cytochrom P450 | nie | w niewielkim stopniu (głównie CYP3A4/5) | w niewielkim stopniu (głównie CYP3A4/5) | tak (głównie CYP2C9) |
interakcje z lekami | silne inhibitory i induktory P-gp | silne inhibitory i induktory łącznie P-gp i CYP3A4 | silne inhibitory i induktory łącznie P-gp i CYP3A4 | wiele różnych mechanizmów interakcji |
antidotum | nie ma (proponuje się hemodializę) | nie ma (proponuje się PCC) | nie ma (proponuje się PCC) | szybkie odwrócenie efektu za pomocą PCC lub FFP, powolne za pomocą witaminy K |
a zależnie od dawki i spożywania posiłków
b do pełnego działania potrzeba 4–5 dni c niemal całkowita transformacja w wątrobie do nieczynnych metabolitów, dalsze wydalanie głównie przez nerki FFP – osocze świeżo mrożone, PCC – koncentrat nieaktywowanych czynników zespołu protrombiny, P-gp – glikoproteina P |
Badania kliniczne
Dabigatran oceniano w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych AF w badaniu RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 1/2011 – przyp. red.]).14 Badanie to objęło 18 113 chorych z AF niezwiązanym z zastawkową wadą serca i z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: przebyty udar lub napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), objawowa niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory <40%, wiek >=75 lat albo >=65 w przypadku współistnienia cukrzycy, nadciśnienia tętniczego lub choroby wieńcowej. Chorych poddano randomizacji do grup, w których przyjmowali dabigatran w mniejszej (110 mg 2 × dz.) lub większej (150 mg 2 × dz.) dawce (ślepa próba odnośnie do dawki) albo warfarynę w dawce dostosowywanej do utrzymania INR w przedziale 2,0–3,0 (w próbie otwartej). Główne cechy badania i jego wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Podsumowanie badań z randomizacją III fazy porównujących nowe antykoagulanty z antagonistami witaminy K u chorych z migotaniem przedsionków
Badanie | Liczba chorych | Charakterystyka | Interwencja | Okres obserwacji | Główny punkt końcowy (udar mózgu lub zatorowość obwodowa) | Iloraz częstości (95% CI; p) | Poważne krwawienia | Iloraz częstości (95% CI; p) |
RE-LY14 | 18 113 | niezastawkowe AF >=1 czynnik ryzyka (przebyty udar/TIA, objawowa NS lub LVEF <40%, wiek >=75 lat + cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze lub choroba wieńcowa wiek 71 l. (śr.), mężczyźni 63,6%, CHADS2 2,1 (śr.), TTR 64% (śr.)a | warfaryna dabigatran 110 mg 2 × dz. dabigatran 150 mg 2 × dz. ukryta dawka dabigatranu, jawne leczenie warfaryną | 2 lata (mediana) | 1,71%/rok (202/6022) 1,54%/rok (183/6015) 1,11%/rok (134/6076) | 0,90 (0,74–1,10;0,30)b 0,65 (0,52–0,81; <0,001)b | 3,57%/rok (421/6022) 2,87%/rok (342/6015) 3,32%/rok (399/6076) | 0,80 (0,70–0,93; 0,003)b 0,93 (0,81–1,07; 0,32)b |
ROCKET AF30 | 14 264 | niezastawkowe AF przebyty udar/TIA/zatorowość obwodowa lub >=2 czynniki ryzyka (objawowa NS lub LVEF =<35%, nadciśnienie tętnicze, wiek >=75 lat, cukrzyca) wiek 73 l. (mediana), mężczyźni 60,3%, CHADS2 3,5 (śr.), TTR 55% (śr.)a | warfaryna rywaroksaban 15–20 mg 1 × dz. podwójnie ślepa próba, podwójne maskowanie | 1,9 roku (mediana) | 2,4%/rok (306/7090) 2,1%/rok (269/7081) | 0,88 (0,75–1,03; 0,12)c | 3,4%/rok (386/7125) 3,6%/rok (395/7111) | 1,04 (0,90–1,20;0,58)c |
ARISTOTLE31 | 18 201 | niezastawkowe AF lub trzepotanie przedsionków >=1 czynnik ryzyka (wiek >=75 lat, przebyty udar/TIA/zatorowość obwodowa, objawowa NS lub LVEF =<40%, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze) wiek 70 l. (mediana), mężczyźni 64,7%, CHADS2 2,1 (śr.), TTR 62,2% (śr.)a | warfaryna apiksaban 2,5–5 mg 2 × dz. podwójnie ślepa próba, podwójne maskowanie | 1,8 roku (mediana) | 1,6%/rok (265/9081) 1,27%/rok (212/9120) | 0,79 (0,66–0,95; 0,01)c | 3,09%/rok (462/9052) 2,13%/rok (327/9088) | 0,69 (0,60–0,80; <0,001)c |
a Definicja TTR była różna w poszczególnych badaniach: w badaniu RE-LY nie uwzględniono oznaczeń INR w pierwszym tygodniu i po zakończeniu przyjmowania badanego leku; w badaniu ROCKET-AF
uwzględniono wszystkie oznaczenia INR podczas trwania badania i w ciągu 7 dni po odstawieniu warfaryny; w badaniu ARISTOTLE nie uwzględniono oznaczeń INR z pierwszych 7 dni po randomizacji i w czasie przerw w stosowaniu badanego leku. b ryzyko względne. c hazard względny
AF – migotanie przedsionków, CHADS2 – skala ryzyka zakrzepowo-zatorowego (po 1 pkt za niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek >=75 lat i cukrzycę, 2 pkt za przebyty udar/napad przemijającego niedokrwienia mózgu lub zatorowość obwodową), LVEF – frakcja wyrzutowa lewej komory, NS – niewydolność serca, TIA – napad przemijającego niedokrwienia mózgu, TTR – odsetek oznaczeń INR mieszczących się w zakresie terapeutycznym |
Dabigatran w dawce 110 mg 2 razy dziennie był nie gorszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego dotyczącego skuteczności, czyli udaru mózgu i zatorowości obwodowej (1,54% vs 1,71% na rok; p <0,001 w analizie non-inferiority, p = 0,30 dla występowania istotnej różnicy), i lepszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego w ocenie bezpieczeństwa, czyli poważnego krwawienia (2,87% vs 3,57% na rok; p = 0,003). Dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie był lepszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (1,11% vs 1,71% na rok; p <0,001 dla istotnej różnicy) oraz wiązał się z podobną częstością poważnych krwawień ( 3,32% vs 3,57% na rok; p = 0,32). Ten trend był też widoczny w porównaniu obu dawek dabigatranu.14
Zaznaczyły się różnice dotyczące różnych rodzajów krwawień: krwawienia wewnątrzczaszkowe występowały rzadziej w obu grupach przyjmujących dabigatran, natomiast poważne krwawienia z przewodu pokarmowego były w grupie przyjmującej dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie częstsze niż w grupie otrzymującej warfarynę i w grupie przyjmującej mniejszą dawką dabigatranu (110 mg 2 × dz.).15 W niedawno wykonanej dodatkowej analizie według wieku stwierdzono, że u chorych do 75. roku życia obie dawki dabigatranu wiązały się z mniejszym ryzykiem poważnych krwawień, natomiast u chorych w wieku >=75 lat rzadsze były tylko krwawienia wewnątrzczaszkowe, a częstość pozostałych krwawień była podobna (dla dawki 110 mg 2 × dz.) lub większa (150 mg 2 × dz.) niż w grupie warfaryny.15
W badaniu RE-LY wykonano dużą liczbę kardiowersji (1983 u 1270 chorych). W retrospektywnej analizie częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych w ciągu 30 dni od kardiowersji była mała i podobna jak w grupie otrzymującej warfarynę; sugeruje to, że dabigatran stanowi racjonalną alternatywę dla warfaryny u chorych wymagających kardiowersji.16 Przewaga dabigatranu nad warfaryną w zakresie głównych punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa została dodatkowo potwierdzona w prewencji wtórnej,17 niezależnie od wcześniejszego przyjmowania VKA18 i typu AF.19 Szczególnie korzystny w odniesieniu do wszystkich zdarzeń naczyniowych i umieralności okazał sie dabigatran u chorych leczonych w ośrodkach, gdzie kontrola INR była słaba, natomiast w ośrodkach z dobrą kontrolą INR (odsetek wyników mieszczących się w zakresie terapeutycznym [TTR] >72%) skuteczność dabigatranu była podobna do skuteczności warfaryny. Trzeba jednak zauważyć, że do analizy wzięto średni TTR dla całego ośrodka, a nie TTR poszczególnych chorych.20,21
Jedynym istotnym skutkiem ubocznym dabigatranu była dyspepsja, stwierdzana regularnie nie tylko w otwartej próbie badania RE-LY, ale też w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu RE-COVER (szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 3/2010 – przyp. red.), które dotyczyło leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).22,23 Ten objaw, podobnie jak zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, można częściowo wyjaśnić budową tabletki dabigatranu, która zawiera rdzeń z kwasem winowym pokryty dabigatranem. Kwas winowy wytwarza kwaśne środowisko ułatwiające wchłanianie leku, niezależnie od pH w żołądku.23
Dokonano też pośrednich porównań dabigatranu z lekami przeciwpłytkowymi.24 Stosowanie większej dawki (150 mg 2 × dz.) zmniejszyło niemal o 2/3 ryzyko udaru mózgu w porównaniu zarówno z monoterapią, jak i z podwójną terapią przeciwpłytkową, bez zwiększenia ryzyka krwawienia wewnątrzaszkowego lub pozaczaszkowego. Mniejsza dawka (110 mg 2 × dz.) zmniejszyła prawie o połową ryzyko udaru mózgu w porównaniu z ASA, samym lub w skojarzeniu z klopidogrelem, chociaż w tym drugim przypadku istotność statystyczna była graniczna. Ponadto zaobserwowano tendencję do zmniejszenia częstości krwawień.24
Rejestracja
Dabigatran został zarejestrowany w Unii Europejskiej w 2008 roku do prewencji ŻChZZ po całkowitej aloplastyce stawu kolanowego lub stawu biodrowego.13 W związku z wynikami badania RE-LY lek został włączony do europejskich wytycznych postępowania w AF5 i niedawno zarejestrowany w tym wskazaniu przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2 dawkach (110 i 150 mg 2 × dz.), zależnie od bilansu czynników ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i powikłań krwotocznych.5,13 Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrował tylko dawkę 150 mg 2 × dz., którą w szczególnych przypadkach należy zmniejszyć do 75 mg 2 × dz. (np. przy klirensie kreatyniny 15–30 ml/min),25 mimo że ta ostatnia dawka nie była badana u chorych z AF.
Rywaroksaban
Farmakodynamika
Rywaroksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. Wiąże się z czynnikiem Xa nie tylko wolnym, ale i związanym z protrombinazą i ze skrzepliną; nie wymaga antytrombiny jako kofaktora.26 Czynnik Xa odgrywa kluczową rolę w kaskadzie krzepnięcia, stanowiąc wspólny punkt wewnątrz- i zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia oraz odpowiadając za generację trombiny.
Farmakokinetyka
Całkowita biodostępność rywaroksabanu po podaniu doustnym zależy od dawki i wynosi na czczo 80–100% dla 10 mg oraz 66% dla 20 mg.27 Spożycie pokarmu opóźnia, ale zarazem zwiększa wchłanianie leku,28 dlatego zaleca się przyjmowanie terapeutycznych dawek rywaroksabanu z posiłkami.27 Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie 2–4 godzin, a okres półtrwania wynosi 5–9 godzin u młodych dorosłych i 11–13 godzin u osób w podeszłym wieku.27 Jako praktycznie nierozpuszczalny w wodzie rywaroksaban silnie się wiąże z białkami osocza i prawdopodobnie nie ulega dializie.26
Dwie trzecie dawki leku ulega przekształceniu w nieczynne metabolity przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP2A4/5 lub CYP2J2) oraz w mechanizmach od niego niezależnych.26 W badaniach in vitro stwierdzono, że rywaroksaban jest również substratem dla P-gp.29 Wydalany jest głównie z moczem (66% podanej dawki, 36% w postaci niezmienionej) i tylko w 28% z kałem.29 Należy więc unikać rywaroksabanu u chorych z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby oraz u chorych z ciężką niewydolnością nerek (tab. 2).27
Rywaroksaban wchodzi w niewiele interakcji z innymi lekami. Przeciwwskazane jest stosowanie jednocześnie z rywaroksabanem leków będących silnymi inhibitorami równocześnie P-gp i CYP3A4 (np. azolowych leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów proteaz HIV) bądź indukujących te enzymy (np. ryfampicyny i niektórych leków przeciwpadaczkowych), ponieważ może to doprowadzić odpowiednio do zwiększenia lub zmniejszenia jego stężenia w osoczu.27
Badania kliniczne
Badanie ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation [szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 2/2012 – przyp. red.]) objęło 14 264 chorych z niezastawkowym AF, obciążonych umiarkowanym lub dużym ryzykiem udaru mózgu (przebyty udar mózgu lub TIA bądź zatorowość obwodowa w wywiadach, lub >=2 z następujących czynników ryzyka: objawowa niewydolność serca albo frakcja wyrzutowa lewej komory =<35%, nadciśnienie tętnicze, wiek >=75 lat i cukrzyca).30 Odsetek chorych po przebytym udarze mózgu wynosił 55% – znacznie więcej niż około 20% w badaniach RE-LY14 i ARISTOTLE.31
Badanie ROCKET AF przeprowadzono metodą
podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem;
chorych poddano randomizacji do grup, w których otrzymywali rywaroksaban 20 mg/d
(albo 15 mg, jeśli klirens kreatyniny wynosił
30–49 ml/min) albo warfarynę w dawce dostosowywanej
do utrzymania INR w zakresie 2,0–3,0.
Rywaroksaban, mimo krótkiego okresu półtrwania,
stosowano raz dziennie, ponieważ w badaniu
farmakokinetyki (porównującym dawkowanie
raz i 2 razy dziennie – przyp. red.) wykazano,
że wpływa to jedynie na stężenie leku w osoczu
przed przyjęciem kolejnej dawki, a nie na całkowitą
ekspozycję na lek ocenianą za pomocą AUC
(pola pod krzywą na wykresie zależności stężenia
od czasu),32 a ponadto takie dawkowanie okazało
się skuteczne w leczeniu ŻChZZ.33
W badaniu ROCKET AF w analizie ITT rywaroksaban
był co najmniej równie skuteczny jak
warfaryna pod względem zmniejszenia ryzyka
wystąpienia głównego punktu końcowego, złożonego z udaru mózgu i zatorowości obwodowej (2,1%
vs 2,4% na rok; p <0,001 w analizie non-inferiority,
p = 0,12 dla występowania istotnej różnicy).
W analizie w grupach zgodnie z rzeczywiście stosowanym
leczeniem rywaroksaban okazał się skuteczniejszy
(1,7% vs 2,2% na rok; p <0,001).30 Nie
stwierdzono znamiennych różnic między rywaroksabanem a warfaryną w częstości poważnych
krwawień (3,6% vs 3,4% na rok; p = 0,58), z wyjątkiem
krwawień wewnątrzczaszkowych i zakończonych
zgonem, które w grupie rywaroksabanu były
znamiennie rzadsze; częstsze za to były poważne
krwawienia z przewodu pokarmowego (tab. 3).30 W dodatkowych analizach dotyczących chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek
(20,7% badanej kohorty) – populacji obciążonej
większym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawień, w której stosowano mniejszą
dawkę rywaroksabanu – uzyskano wyniki spójne z wynikami całego badania.34
Rejestracja
Rywaroksaban został zarejestrowany w 2008 roku przez EMEA (obecnie EMA – przyp. red.) do prewencji ŻChZZ po aloplastyce stawu biodrowego lub stawu kolanowego.35 Na początku listopada 2011 roku rywaroksaban został dopuszczony przez FDA do stosowania w prewencji udaru mózgu i zatorowości obwodowej u chorych z niezastawkowym AF w dawce 20 mg (15 mg dla chorych z klirensem kreatyniny 15–50 mg/min) przyjmowanej raz dziennie z wieczornym posiłkiem27 (w grudniu 2011 r. również EMA zarejestrowała ten lek w niezastawkowym AF, zalecając takie samo dawkowanie – przyp. red.).
Apiksaban
Farmakodynamika
Apiksaban to doustny inhibitor czynnika Xa o takim samym mechanizmie działania co rywaroksaban. Apiksaban bezpośrednio hamuje aktywność czynnika Xa wolnego, związanego ze skrzepliną oraz wchodzącego w skład kompleksu protrombinazy.36
Farmakokinetyka
Biodostępność apiksabanu po podaniu doustnym
wynosi około 50% i nie zależy od przyjmowania
pokarmu. Szczytowe stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1–4 godzin, a okres półtrwania wynosi
8–13 godzin. Z powodu silnego wiązania z białkami
duża część dawki leku pozostaje we krwi, co
skutkuje małą objętością dystrybucji.36
Około . dawki leku jest metabolizowana przez
układ wątrobowych izoenzymów cytochromu
P-450 (głównie CYP3A4/5); apiksaban jest też substratem
P-gp.37 Jego stężenie może wzrastać przy
równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów
zarówno CYP3A4, jak i P-gp (które są wówczas
przeciwwskazane), a maleć w czasie przyjmowania
leków silnie hamujących zarówno CYP3A4,
jak i P-gp (przy których należy zachować ostrożność).38 Natomiast wpływ apiksabanu na aktywność cytochromu jest minimalna.36
Około 25% dawki leku jest wydalane z moczem, a ponad 50% z kałem.37 Istnienie różnych dróg
eliminacji sugeruje, że ten antykoagulant można
stosować także u chorych z umiarkowanym upośledzeniem
czynności wątroby lub nerek (tab. 2).
Badania kliniczne
Apiksaban w prewencji udaru mózgu w AF
oceniano w 2 dużych badaniach z randomizacją:
ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in
Stroke and Other Thromboembolic Events in
Atrial Fibrillation) i AVERROES (Apixaban
Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke
in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed
or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist
Treatment).
W badaniu ARISTOTLE, prowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem,
porównywano apiksaban w dawce 5 mg 2 razy dziennie (2,5 mg 2 × dz. w podgrupie chorych
spełniających >=2 z następujących kryteriów:
wiek >=80 lat, masa ciała =<60 kg, stężenie kreatyniny w surowicy >=1,5 mg/dl) z warfaryną w dawce
dostosowywanej tak, aby INR mieścił się w przedziale
2,0–3,0.31 Do badania zakwalifikowano
18 201 chorych z niezastawkowym AF lub z trzepotaniem przedsionków, obciążonych co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka udaru mózgu:
wiek >=75 lat, przebyty udar mózgu lub TIA bądź
zatorowość obwodowa, objawowa niewydolność
serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory =<40%,
cukrzyca i nadciśnienie tętnicze (tab. 3).
W badaniu ARISTOTLE apiksaban skuteczniej
niż warfaryna zmniejszył ryzyko wystąpienia
głównego punktu końcowego – udaru mózgu
lub zatorowości obwodowej (1,27% vs 1,6% na rok;
p <0,001 w analizie non-inferiority, p = 0,01 dla
istotnej różnicy). To imponujące zmniejszenie
częstości głównego punktu końcowego o 21% było
głównie spowodowane zmniejszeniem ryzyka
krwotocznego udaru mózgu; ryzyko udaru niedokrwiennego
nie różniło się znamiennie pomiędzy
grupami. Poważne krwawienia występowały
rzadziej w grupie apiksabanu (2,13% vs 3,09%
na rok; p <0,001); dotyczyło to szczególnie krwawień
wewnątrzczaszkowych. Stosowanie apiksabanu
wiązało się ponadto z mniejszą umieralnością
ogólną (3,52% vs 3,94% na rok; p = 0,047).
Korzyści z leczenia apiksabanem w zakresie głównych
punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa były podobne we wszystkich
grupach wiekowych.31
Apiksaban porównywano także bezpośrednio z leczeniem przeciwpłytkowym w badaniu AVERROES.39 W tym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem, 5599 chorych z AF, obciążonych zwiększonym ryzykiem udaru mózgu (przebyty udar lub TIA, wiek >=75 lat, cukrzyca lub choroba tętnic obwodowych), którzy nie mogli lub nie chcieli przyjmować VKA, przydzielono losowo do grup, w których przyjmowali apiksaban 5 mg 2 razy dziennie (w niektórych przypadkach 2,5 mg 2 × dz.) albo ASA 81–324 mg/d. Badanie przerwano wcześniej, niż planowano (po około roku), z powodu wyraźnych korzyści ze stosowania apiksabanu. Apiksaban skuteczniej niż ASA zmniejszył częstość głównego punktu końcowego – udaru mózgu lub zatorowości obwodowej (1,6% vs 3,7% na rok; p <0,001) oraz wiązał się ze zmniejszeniem umieralności (3,5% vs 4,4% na rok; p = 0,07), nie zwiększając przy tym ryzyka poważnych krwawień (1,4% vs 1,2% na rok; p = 0,57).
Rejestracja
Apiksaban został zarejestrowany przez EMA w 2011 roku do prewencji ŻChZZ po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub stawu kolanowego.38 Ten NDA nie jest jeszcze dopuszczony do stosowania u chorych z AF, ale oczekiwane jest złożenie wniosku do FDA przed końcem 2011 roku (wniosek o rejestrację apiksabanu został już złożony do EMA i decyzja jest spodziewana przed końcem 2012 r. – przyp. red.).
Który lek wybrać?
Decyzja o wdrożeniu leczenia przeciwkrzepliwego u chorych z AF zależy od bilansu czynników ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia,5 które dobrze podsumowują skale CHA2DS2VASc40 i HASBLED.41 Po 60 latach, kiedy nie było alternatywy dla VKA, pojawienie się NDA, które można łatwo stosować bez konieczności rutynowego monitorowania, niewątpliwie otwiera nową erę leczenia przeciwkrzepliwego. Nie przeprowadzono bezpośrednich porównań poszczególnych NDA, ale różnice we właściwościach farmakologicznych i działaniach niepożądanych pozwalają wybrać najodpowiedniejszy antykoagulant dla każdego chorego.42
VKA można rozważać dla chorych już leczonych
antykoagulantem, z optymalna kontrolą INR,
dobrą tolerancją i preferujących okresowe monitorowanie. W ciężkiej niewydolności nerek stanowią
bezpieczniejszą opcję, ponieważ są metabolizowane
niemal wyłącznie w wątrobie. I wreszcie
VKA stanowią nieunikniony wybór u chorych z AF
związanym z zastawkową wadą serca, ponieważ
nie ma żadnych danych naukowych na temat stosowania
NDA w tej sytuacji.
Krwawienie wewnątrzczaszkowe to najgroźniejsze
powikłanie antykoagulacji, o potencjalnie
tragicznych konsekwencjach; u chorych leczonych
warfaryną występuje z częstością 0,1–2,5%/rok.43
Stosowanie NDA wiąże się ze znacznie mniejszym
ryzykiem takiego krwawienia, być może dzięki
selektywnemu hamowaniu określonych czynników
krzepnięcia, z zachowaniem innych mechanizmów
hemostatycznych.
Zaletą dabigatranu jest dostępność w 2 różnych
dawkach, przy czym obie są nie mniej skuteczne
od warfaryny. Istnieją też dane dotyczące stosowania
dabigatranu zamiast warfaryny u chorych
poddawanych kardiowersji. Jednakże stosowanie
dabigatranu wiąże się ze zwiększeniem ryzyka
poważnych krwawień z przewodu pokarmowego.13
Inny skutek uboczny, dyspepsja, może też powodować
konieczność zamiany na inny antykoagulant
doustny.
Rywaroksaban osiągnął równoważność z warfaryną w badaniu ROCKET AF, a suboptymalna
kontrola INR w grupie warfaryny (średni TTR
tylko 55%) wywołała dyskusję. Jednak rywaroksaban
był badany w populacji chorych z AF obciążonej
dużym ryzykiem (55% prewencji wtórnej),
gdzie okazał się co najmniej równie skuteczny i bezpieczny jak warfaryna, a jego zaletą było
mniej krwawień wewnątrzczaszkowych. W porównaniu z innymi NDA zaletą rywaroksabanu jest
dawkowanie raz dziennie, co być może poprawi
przestrzeganie zaleceń przez chorych.
Najkorzystniejszy wydaje się apiksaban, ze
względu na to, że okazał się lepszy od warfaryny
zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa, a ponadto zmniejszył umieralność
ogólną.
Dabigatran i apiksaban stają się alternatywą dla
leków przeciwpłytkowych w codziennej praktyce u chorych z AF nieleczonych optymalnie pomimo
dużego zagrożenia udarem mózgu.44 Te NDA
mogłyby zastąpić ASA u chorych niemogących lub
niechcących przyjmować VKA. Bezpieczeństwo
NDA u chorych z AF wymagających długotrwałego
leczenia jest nadal oceniane w przedłużonej fazie
opisanych wcześniej badań.
Problem hepatotoksyczności ksymelagatranu
nie potwierdził się w przypadku innych leków.
Dotychczas leczenie dabigatranem, rywaroksabanem i apiksabanem nie wiązało się ze wzrostem
aktywności enzymów wątrobowych w większym
stopniu niż stosowanie warfaryny. Niemniej jednak
badanie RE-LY wskazało na problem ostrych
zespołów wieńcowych. W grupach dabigatranu
wystąpiło więcej zawałów serca niż w grupie warfaryny,
ale różnica nie była statystycznie istotna.14
Pozwala to postawić pytanie, czy warfaryna chroni
przed zawałem serca, co zasugerowano w niedawnej analizie.45 Jednak w obu badaniach z inhibitorami czynnika Xa – rywaroksabanem i apiksabanem
– uwidoczniła się tendencja do mniejszej
częstości zawału serca, niż w grupie warfaryny.
Postępowanie w ostrych zespołach wieńcowych
i/lub w związku z przezskórną interwencją wieńcową
(w tym z wszczepieniem stentu) u chorych z AF leczonych doustnym antykoagulantem stanowi
złożony problem.46-48
Innym problemem związanym z NDA jest ich cena. Warfaryna jest tania, ale koszty monitorowania laboratoryjnego i powikłań spowodowanych niedostateczną albo nadmierną antykoagulacją są znaczące. Dabigatran kosztuje około 10 razy więcej niż warfaryna (nie dotyczy to Polski, gdzie miesięczna terapia kosztuje ok. 150 zł – przyp. red.), ale w niektórych modelach ekonomicznych mniejsza częstość zdarzeń klinicznych wiązała się z większą przeżywalnością chorych i mniejszymi kosztami długotrwałej niepełnosprawności.49,50 W tym kontekście dabigatran uznano za bardzo opłacalną alternatywę dla VKA, zwłaszcza w warunkach nieoptymalnej kontroli antykoagulacji.
Wnioski
NDA o korzystnym profilu farmakokinetycznym, niewymagające rutynowego monitorowania, są od niedawna skuteczną i bezpieczna alternatywą dla VKA w prewencji udaru mózgu i zatorowości obwodowej w przebiegu AF. Każdy z tych leków ma odrębne cechy, które mogą odpowiadać potrzebom poszczególnych chorych. Niektóre kwestie praktyczne związane z leczeniem chorych z AF (np. bezpieczeństwo długotrwałego leczenia, brak odtrutki i standardowych testów laboratoryjnych, opłacalność w codziennej praktyce itp.) wciąż wymagają rozwiązania.
Streszczenie
Przez ponad 60 lat leki należące do grupy antagonistów witaminy K były jedynymi dostępnymi doustnymi antykoagulantami do prewencji udaru mózgu i zatorowości obwodowej u chorych z migotaniem przedsionków. Niedawno opracowano kilka nowych cząsteczek o korzystnym profilu farmakokinetycznym, niewymagających rutynowego monitorowania efektu przeciwkrzepliwego, co zapoczątkowało nową erę w antykoagulacji. Bezpośredni inhibitor trombiny (dabigatran) i inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban i apiksaban) to nowe doustne antykoagulanty, które według wyników dużych badań z randomizacją są co najmniej równie skuteczne jak warfaryna w prewencji udaru mózgu i powikłań zakrzepowo-zatorowych migotania przedsionków, przy czym wiążą się z mniejszym ryzykiem udaru krwotocznego i krwawienia wewnątrzczaszkowego. Choć wyniki tych badań są bardzo zachęcające, to kilka praktycznych zagadnień (np. brak swoistego antidotum, bezpieczeństwo długoterminowego leczenia i opłacalność stosowania w codziennej praktyce klinicznej) wciąż wymaga wyjaśnienia. |
PIŚMIENNICTWO
1. Heeringa J., van der Kuip D.A., Hofman A. i wsp.: Prevalence, incidence and lifetime risk
of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur. Heart J., 2006; 27: 949–953
2. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B.: Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 1991; 22: 983–988
3. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. i wsp.: Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke
severity and mortality in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1019–1026
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I.: Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke
in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med., 2007; 146: 857–867
5. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. i wsp.; European Heart Rhythm Association; European
Association for Cardio-Thoracic Surgery: Guidelines for the management of atrial fibrillation:
the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society
of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2010; 31: 2369–2429
6. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. i wsp.; American College of Chest Physicians: Pharmacology
and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest, 2008; 133 (6 supl.):
160S–198S
7. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K.: New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease.
Thromb. Haemost., 2010; 104: 49–60
8. Pengo V., Crippa L., Falanga A. i wsp.: Questions and answers on the use of dabigatran
and perpectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Thrombosis Centers (FCSA).
Thromb. Haemost., 2011; 106: 868–876
9. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: New oral anticoagulants: not quite there yet.
Pol. Arch. Med. Wewn., 2009; 119: 53–58
10. Hankey G.J., Eikelboom J.W.: Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor.
Circulation, 2011; 123: 1436–1450
11. Stangier J., Clemens A.: Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of
dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin. Appl. Thromb. Hemost.,
2009; 15 (supl. 1): 9S–16S
12. van Ryn J., Stangier J., Haertter S. i wsp.: Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral
direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant
activity. Thromb. Haemost., 2010; 103: 1116–1127
13. European Medicines Agency: Pradaxa (dabigatran etexilate): product information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR-Product_Information/human/000829/WC500 041 059.pdf. Accessed November 21, 2011
14. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp.; RE-LY Steering Committee and Investigators:
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2009;
361: 1139–1151
15. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J. i wsp.: Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran
compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation:
an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY)
trial. Circulation, 2011; 123: 2363–2372
16. Nagarakanti R., Ezekowitz M.D., Oldgren J. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in patients
with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation,
2011; 123: 131–136
17. Diener H.C., Connolly S.J., Ezekowitz M.D. i wsp.; RE-LY study group: Dabigatran compared
with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack
or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol., 2010; 9: 1157–1163
18. Ezekowitz M.D., Wallentin L., Connolly S.J. i wsp.: RE-LY Steering Committee and
Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and -experienced
cohorts with atrial fibrillation. Circulation, 2010; 122: 2246–2253
19. Flaker G.C., Reilly P., Yusuf S. i wsp.: Dabigatran etexilate versus warfarin in patients
with different types of atrial fibrillation: a RE-LY subgroup analysis. J. Am. Coll. Cardiol.,
2011; 57: E62
20. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. i wsp.; RE-LY investigators: Efficacy and safety of
dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio
control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet,
2010; 376: 975–983
21. Douketis J.D.: Dabigatran as anticoagulant therapy for atrial fibrillation. Which patients
should receive it, which patients may not need it, and other practical aspects of patient
management. Pol. Arch. Med. Wewn., 2011; 121: 73–80
22. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. i wsp.; RE-COVER Study Group: Dabigatran versus
warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2009;
361: 2342–2352
23. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: Dabigatran: ready for prime time? Pol. Arch.
Med. Wewn., 2010; 120: 137–142
24. Roskell N.S., Lip G.Y., Noack H. i wsp.: Treatments for stroke prevention in atrial fibrillation: a network meta-analysis and indirect comparisons versus dabigatran etexilate. Thromb. Haemost., 2010; 104: 1106–1115
25. Food and Drug Administration: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): prescribing information.
http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/ 2011/022512s007lbl.pdf. Accessed November 24, 2011
26. Perzborn E., Roehrig S., Straub A. i wsp.: Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30: 376–381
27. Food and Drug Administration: Xarelto (rivaroxaban): prescribing information. http://www.accessdata.fda.gov /drugsatfda_docs/label/2011/202439s000lbl.pdf. Accessed November 13, 2011
28. Kubitza D., Becka M., Zuehlsdorf M., Mueck W.: Effect of food, an antacid, and the H2
antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59–7939 (rivaroxaban), an oral, direct
factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 2006; 46: 549–558
29. Weinz C., Schwarz T., Kubitza D. i wsp.: Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral,
direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab. Dispos., 2009; 37:
1056–1064
30. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. i wsp.; ROCKET AF Investigators: Rivaroxaban versus
warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011; 365: 883–891
31. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. i wsp.; ARISTOTLE Committees and
Investigators: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl.
J. Med., 2011; 365; 981–992
32. Mueck W., Borris L.C., Dahl O.E. i wsp.: Population pharmacokinetics and pharmacodynamics
of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism
in patients undergoing total hip replacement. Thromb. Haemost., 2008; 100:
453–461
33. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. i wsp.: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 2499–2510
34. Fox K.A., Piccini J.P., Wojdyla D. i wsp.: Prevention of stroke and systemic embolism with
rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and
moderate renal impairment. Eur. Heart J., 2011; 32: 2387–2394
35. European Medicines Agency: Xarelto (rivaroxaban): product information. http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR- Product_Information/human/000
944/WC500 057 108.pdf. Accessed November 24, 2011
36. Wong P.C., Pinto D.J., Zhang D.: Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally
bioavailable factor Xa inhibitor. J. Thromb. Thrombolysis., 2011; 31: 478–492
37. Raghavan N., Frost C.E., Yu Z. i wsp.: Apixaban metabolism and pharmacokinetics after
oral administration to humans. Drug Metab. Dispos., 2009; 37: 74–81
38. European Medicines Agency: Eliquis (apixaban): product information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR-Product_ Information/human/002148/WC500 107 728.pdf. Accessed November 29, 2011
39. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. i wsp.: AVERROES Steering Committee and
Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011; 364:
806–817
40. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. i wsp.: Refining clinical risk stratification for predicting
stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based
approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137: 263–272
41. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. i wsp.: A novel user-friendly score (HAS-BLED) to
assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart
Survey. Chest, 2010; 138: 1093–1100
42. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K.: What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb. Haemost., 2011; 105: 574–578
43. Lip G.Y., Andreotti F., Fauchier L. i wsp.: Bleeding risk assessment and management
in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm
Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on
Thrombosis. Europace, 2011; 13: 723–746
44. Ogilvie I.M., Newton N., Welner S.A. i wsp.: Underuse of oral anticoagulants in atrial
fibrillation: a systematic review. Am. J. Med., 2010; 123: 638–645.e4
45. Lip G.Y., Lane D.A.: Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI in
atrial fibrillation patients? Am. J. Med., 2010; 123: 785–789
46. Lip G.Y., Huber K., Andreotti F. i wsp.: European Society of Cardiology Working Group
on Thrombosis. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients
presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary
intervention/stenting. Thromb. Haemost., 2010; 103: 13–28
47. Faxon D.P., Eikelboom J.W., Berger P.B. i wsp.: Consensus document: antithrombotic therapy
in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American
perspective. Thromb. Haemost., 2011; 106: 572–584
48. Huber K., Airaksinen K.J., Cuisset T. i wsp.: Antithrombotic therapy in patients with atrial
fibrillation undergoing coronary stenting: similarities and dissimilarities between North
America and Europe. Thromb. Haemost., 2011; 106: 569–571
49. Sorensen S.V., Kansal A.R., Connolly S. i wsp.: Cost-effectiveness of dabigatran etexilate
for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer
perspective. Thromb. Haemost., 2011; 105: 908–919
50. Freeman J.V., Zhu R.P., Owens D.K. i wsp.: Cost-effectiveness of dabigatran compared
with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann. Intern. Med., 2 011; 154:
1–11