Nowa era w antykoagulacji u chorych z migotaniem przedsionków. Który antykoagulant wybrać do przewlekłej prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych

Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Konsultowała prof. dr hab. med. Anetta Undas, Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Skróty: AF – migotanie przedsionków, ASA – kwas acetylosalicylowy, EMA – Europejska Agencja Leków, INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, NDA – nowe doustne antykoagulanty, P-gp – glikoproteina P, TIA – napad przemijającego niedokrwienia mózgu, VKA – antagoniści witaminy K, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Wprowadzenie

Migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF) to najczęstsza arytmia w praktyce klinicznej, występująca u 5,5% populacji ogólnej, przy czym jej częstość rośnie z wiekiem i u osób p 85. roku życia wynosi 17,8%.¹ AF niemal 5-krotnie zwiększa ryzyko udaru mózgu,² w którym bez leczenia śmiertelność 30-dniowa wynosi 24%.³
Stosowanie doustnych antykoagulantów jest najskuteczniejszą metodą leczenia przeciwzakrzepowego, ponieważ zmniejszają one ryzyko udaru mózgu o 64%, a leki przeciwpłytkowe tylko o 22% (w tym kwas acetylosalicylowy [ASA] o 19%, co jednak nie było statystycznie istotne).⁴ Dlatego u chorych z AF obciążonych umiarkowanym lub dużym ryzykiem udaru mózgu i powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecane są doustne antykoagulanty.⁵ Przez ostatnie 60 lat jedynymi doustnymi antykoagulantami były leki z grupy antagonistów witaminy K (VKA), przede wszystkim warfaryna; mają one jednak istotne ograniczenia. Zmienna odpowiedź antykoagulacyjna, interakcje z lekami i pokarmami oraz wąski przedział terapeutyczny uzasadniają konieczność częstego monitorowania efektu przeciwkrzepliwego, do czego używany jest międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR).⁶

W ostatnim dziesięcioleciu opracowano kilka nowych doustnych antykoagulantów (NDA): bezpośrednie inhibitory trombiny (eteksylan dabigatranu, AZD-0837) oraz inhibitory aktywnego czynnika X (czynnika Xa – rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, betriksaban, eryksaban, LY517 717, YM150, TAK-442).⁷ Leki te cechuje małe ryzyko interakcji z pokarmami i innymi lekami oraz przewidywalny efekt przeciwkrzepliwy, co pozwala na stałe dawkowanie bez konieczności rutynowego monitorowania. Krótki okres półtrwania może chronić przed przedawkowaniem i epizodami krwotocznymi, ale do zapewnienia pożądanego poziomu antykoagulacji wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń przez chorych. Problemem pozostaje odwrócenie działania NDA w przypadku poważnego krwawienia, ponieważ dotychczas nie jest dostępne swoiste antidotum. Co więcej – nie ma wystandaryzowanych testów do laboratoryjnego monitorowania efektu przeciwkrzepliwego u poszczególnych chorych.⁸ W tabeli 1 podsumowano zalety i wady NDA w porównaniu z VKA.

Tabela 1. Porównanie antagonistów witaminy K i nowych doustnych antykoagulantów

Ksymelagatran był pierwszym doustnym inhibitorem trombiny wprowadzonym na rynek; został jednak z niego wycofany w 2006 roku z powodu znacznej hepatotoksyczności.⁹ Jedyne NDA, które przeszły badania z randomizacją III fazy w prewencji udaru mózgu u chorych z AF, to dabigatran, rywaroksaban i apiksaban. W niniejszym artykule omówiono własności farmakologiczne i efekty kliniczne tych nowych leków.

Dabigatran

Farmakodynamika

Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem trombiny, końcowego enzymu kaskady krzepnięcia, który katalizuje konwersję fibrynogenu w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepliny. Wiążąc się bezpośrednio i wyłącznie z miejscem aktywnym cząsteczki trombiny, dabigatran inaktywuje zarówno trombinę wolną, jak i związaną z zakrzepem. Jest to szczególna cecha, gdyż trombina związana z fibryną jest zabezpieczona przed hamowaniem przez heparynę i odpowiada za powiększanie się zakrzepu.¹⁰ Wykazano też, że dabigatran zmniejsza generację trombiny indukowaną przez czynnik tkankowy.¹¹

Farmakokinetyka

Dabigatran stosuje się doustnie w postaci proleku – eteksylanu dabigatranu, który jest szybko wchłaniany i przekształcany przez nieswoiste esterazy do czynnego metabolitu. Jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi zaledwie 6,5%; nie wpływa na nią jednoczesne spożycie pokarmu.¹⁰ Szczytowe stężenie w osoczu jest osiągane po upływie 0,5–2 godzin, a okres półtrwania po przyjęciu wielu dawek wynosi 12–14 godzin.¹⁰ Dabigatran nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450, dzięki czemu nie wpływa na niego lekkie lub umiarkowane upośledzenie czynności wątroby.¹¹ Jest wydalany w około 80% w postaci niezmienionej przez nerki, a jedynie w 20% z żółcią, co powoduje, że jest przeciwwskazany w ciężkim upośledzeniu czynności nerek.¹⁰ Dzięki niewielkiemu związaniu z białkami osocza może być usunięty poprzez dializę w razie konieczności szybkiego odwrócenia jego działania.¹² Eteksylan dabigatranu, ale nie sam dabigatran, jest substratem glikoproteiny P (P-gp), tak więc wszelkie potencjalne interakcje ograniczają się do wchłaniania leku.¹⁰ Należy unikać równoczesnego stosowania leków silnie indukujących P-gp (np. ryfampicyny lub niektórych leków przeciwpadaczkowych), ponieważ mogą zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu.¹³

Silne inhibitory P-gp mogą zwiększać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, leków immunosupresyjnych i inhibitorów proteaz HIV.¹³ Werapamil zwiększa wchłanianie dabigatranu, ale tylko wtedy gdy oba leki są obecne równocześnie w przewodzie pokarmowym;10 stosowanie werapamilu wymaga zmniejszenia dawki dabigatranu, natomiast nie jest to konieczne w przypadku amiodaronu lub chinidyny.¹³ W tabeli 2 zamieszczono podsumowanie własności omawianych NDA.

Tabela 2. Charakterystyka lepiej przebadanych nowych doustnych antykoagulantów w porównaniu z warfaryną

Badania kliniczne

Dabigatran oceniano w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych AF w badaniu RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 1/2011 – przyp. red.]).¹⁴ Badanie to objęło 18 113 chorych z AF niezwiązanym z zastawkową wadą serca i z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: przebyty udar lub napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), objawowa niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory <40%, wiek >=75 lat albo >=65 w przypadku współistnienia cukrzycy, nadciśnienia tętniczego lub choroby wieńcowej. Chorych poddano randomizacji do grup, w których przyjmowali dabigatran w mniejszej (110 mg 2 × dz.) lub większej (150 mg 2 × dz.) dawce (ślepa próba odnośnie do dawki) albo warfarynę w dawce dostosowywanej do utrzymania INR w przedziale 2,0–3,0 (w próbie otwartej). Główne cechy badania i jego wyniki przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowanie badań z randomizacją III fazy porównujących nowe antykoagulanty z antagonistami witaminy K u chorych z migotaniem przedsionków

Dabigatran w dawce 110 mg 2 razy dziennie był nie gorszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego dotyczącego skuteczności, czyli udaru mózgu i zatorowości obwodowej (1,54% vs 1,71% na rok; p <0,001 w analizie non-inferiority, p = 0,30 dla występowania istotnej różnicy), i lepszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego w ocenie bezpieczeństwa, czyli poważnego krwawienia (2,87% vs 3,57% na rok; p = 0,003). Dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie był lepszy od warfaryny pod względem głównego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (1,11% vs 1,71% na rok; p <0,001 dla istotnej różnicy) oraz wiązał się z podobną częstością poważnych krwawień ( 3,32% vs 3,57% na rok; p = 0,32). Ten trend był też widoczny w porównaniu obu dawek dabigatranu.¹⁴

Zaznaczyły się różnice dotyczące różnych rodzajów krwawień: krwawienia wewnątrzczaszkowe występowały rzadziej w obu grupach przyjmujących dabigatran, natomiast poważne krwawienia z przewodu pokarmowego były w grupie przyjmującej dabigatran w dawce 150 mg 2 razy dziennie częstsze niż w grupie otrzymującej warfarynę i w grupie przyjmującej mniejszą dawką dabigatranu (110 mg 2 × dz.).¹⁵ W niedawno wykonanej dodatkowej analizie według wieku stwierdzono, że u chorych do 75. roku życia obie dawki dabigatranu wiązały się z mniejszym ryzykiem poważnych krwawień, natomiast u chorych w wieku >=75 lat rzadsze były tylko krwawienia wewnątrzczaszkowe, a częstość pozostałych krwawień była podobna (dla dawki 110 mg 2 × dz.) lub większa (150 mg 2 × dz.) niż w grupie warfaryny.¹⁵

W badaniu RE-LY wykonano dużą liczbę kardiowersji (1983 u 1270 chorych). W retrospektywnej analizie częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych w ciągu 30 dni od kardiowersji była mała i podobna jak w grupie otrzymującej warfarynę; sugeruje to, że dabigatran stanowi racjonalną alternatywę dla warfaryny u chorych wymagających kardiowersji.¹⁶ Przewaga dabigatranu nad warfaryną w zakresie głównych punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa została dodatkowo potwierdzona w prewencji wtórnej,¹⁷ niezależnie od wcześniejszego przyjmowania VKA¹⁸ i typu AF.¹⁹ Szczególnie korzystny w odniesieniu do wszystkich zdarzeń naczyniowych i umieralności okazał sie dabigatran u chorych leczonych w ośrodkach, gdzie kontrola INR była słaba, natomiast w ośrodkach z dobrą kontrolą INR (odsetek wyników mieszczących się w zakresie terapeutycznym [TTR] >72%) skuteczność dabigatranu była podobna do skuteczności warfaryny. Trzeba jednak zauważyć, że do analizy wzięto średni TTR dla całego ośrodka, a nie TTR poszczególnych chorych.^20,21

Jedynym istotnym skutkiem ubocznym dabigatranu była dyspepsja, stwierdzana regularnie nie tylko w otwartej próbie badania RE-LY, ale też w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu RE-COVER (szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 3/2010 – przyp. red.), które dotyczyło leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).^22,23 Ten objaw, podobnie jak zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, można częściowo wyjaśnić budową tabletki dabigatranu, która zawiera rdzeń z kwasem winowym pokryty dabigatranem. Kwas winowy wytwarza kwaśne środowisko ułatwiające wchłanianie leku, niezależnie od pH w żołądku.²³

Dokonano też pośrednich porównań dabigatranu z lekami przeciwpłytkowymi.²⁴ Stosowanie większej dawki (150 mg 2 × dz.) zmniejszyło niemal o 2/3 ryzyko udaru mózgu w porównaniu zarówno z monoterapią, jak i z podwójną terapią przeciwpłytkową, bez zwiększenia ryzyka krwawienia wewnątrzaszkowego lub pozaczaszkowego. Mniejsza dawka (110 mg 2 × dz.) zmniejszyła prawie o połową ryzyko udaru mózgu w porównaniu z ASA, samym lub w skojarzeniu z klopidogrelem, chociaż w tym drugim przypadku istotność statystyczna była graniczna. Ponadto zaobserwowano tendencję do zmniejszenia częstości krwawień.²⁴

Rejestracja

Dabigatran został zarejestrowany w Unii Europejskiej w 2008 roku do prewencji ŻChZZ po całkowitej aloplastyce stawu kolanowego lub stawu biodrowego.¹³ W związku z wynikami badania RE-LY lek został włączony do europejskich wytycznych postępowania w AF5 i niedawno zarejestrowany w tym wskazaniu przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2 dawkach (110 i 150 mg 2 × dz.), zależnie od bilansu czynników ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i powikłań krwotocznych.^5,13 Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrował tylko dawkę 150 mg 2 × dz., którą w szczególnych przypadkach należy zmniejszyć do 75 mg 2 × dz. (np. przy klirensie kreatyniny 15–30 ml/min),²⁵ mimo że ta ostatnia dawka nie była badana u chorych z AF.

Rywaroksaban

Farmakodynamika

Rywaroksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. Wiąże się z czynnikiem Xa nie tylko wolnym, ale i związanym z protrombinazą i ze skrzepliną; nie wymaga antytrombiny jako kofaktora.²⁶ Czynnik Xa odgrywa kluczową rolę w kaskadzie krzepnięcia, stanowiąc wspólny punkt wewnątrz- i zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia oraz odpowiadając za generację trombiny.

Farmakokinetyka

Całkowita biodostępność rywaroksabanu po podaniu doustnym zależy od dawki i wynosi na czczo 80–100% dla 10 mg oraz 66% dla 20 mg.²⁷ Spożycie pokarmu opóźnia, ale zarazem zwiększa wchłanianie leku,²⁸ dlatego zaleca się przyjmowanie terapeutycznych dawek rywaroksabanu z posiłkami.²⁷ Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie 2–4 godzin, a okres półtrwania wynosi 5–9 godzin u młodych dorosłych i 11–13 godzin u osób w podeszłym wieku.²⁷ Jako praktycznie nierozpuszczalny w wodzie rywaroksaban silnie się wiąże z białkami osocza i prawdopodobnie nie ulega dializie.²⁶

Dwie trzecie dawki leku ulega przekształceniu w nieczynne metabolity przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP2A4/5 lub CYP2J2) oraz w mechanizmach od niego niezależnych.²⁶ W badaniach in vitro stwierdzono, że rywaroksaban jest również substratem dla P-gp.²⁹ Wydalany jest głównie z moczem (66% podanej dawki, 36% w postaci niezmienionej) i tylko w 28% z kałem.²⁹ Należy więc unikać rywaroksabanu u chorych z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby oraz u chorych z ciężką niewydolnością nerek (tab. 2).²⁷

Rywaroksaban wchodzi w niewiele interakcji z innymi lekami. Przeciwwskazane jest stosowanie jednocześnie z rywaroksabanem leków będących silnymi inhibitorami równocześnie P-gp i CYP3A4 (np. azolowych leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów proteaz HIV) bądź indukujących te enzymy (np. ryfampicyny i niektórych leków przeciwpadaczkowych), ponieważ może to doprowadzić odpowiednio do zwiększenia lub zmniejszenia jego stężenia w osoczu.²⁷

Badania kliniczne

Badanie ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation [szczegółowe przedstawienie tego badania – p. Med. Prakt. 2/2012 – przyp. red.]) objęło 14 264 chorych z niezastawkowym AF, obciążonych umiarkowanym lub dużym ryzykiem udaru mózgu (przebyty udar mózgu lub TIA bądź zatorowość obwodowa w wywiadach, lub >=2 z następujących czynników ryzyka: objawowa niewydolność serca albo frakcja wyrzutowa lewej komory =<35%, nadciśnienie tętnicze, wiek >=75 lat i cukrzyca).³⁰ Odsetek chorych po przebytym udarze mózgu wynosił 55% – znacznie więcej niż około 20% w badaniach RE-LY¹⁴ i ARISTOTLE.³¹

Badanie ROCKET AF przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem; chorych poddano randomizacji do grup, w których otrzymywali rywaroksaban 20 mg/d (albo 15 mg, jeśli klirens kreatyniny wynosił 30–49 ml/min) albo warfarynę w dawce dostosowywanej do utrzymania INR w zakresie 2,0–3,0. Rywaroksaban, mimo krótkiego okresu półtrwania, stosowano raz dziennie, ponieważ w badaniu farmakokinetyki (porównującym dawkowanie raz i 2 razy dziennie – przyp. red.) wykazano, że wpływa to jedynie na stężenie leku w osoczu przed przyjęciem kolejnej dawki, a nie na całkowitą ekspozycję na lek ocenianą za pomocą AUC (pola pod krzywą na wykresie zależności stężenia od czasu),³² a ponadto takie dawkowanie okazało się skuteczne w leczeniu ŻChZZ.³³
W badaniu ROCKET AF w analizie ITT rywaroksaban był co najmniej równie skuteczny jak warfaryna pod względem zmniejszenia ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego, złożonego z udaru mózgu i zatorowości obwodowej (2,1% vs 2,4% na rok; p <0,001 w analizie non-inferiority, p = 0,12 dla występowania istotnej różnicy).
W analizie w grupach zgodnie z rzeczywiście stosowanym leczeniem rywaroksaban okazał się skuteczniejszy (1,7% vs 2,2% na rok; p <0,001).³⁰ Nie stwierdzono znamiennych różnic między rywaroksabanem a warfaryną w częstości poważnych krwawień (3,6% vs 3,4% na rok; p = 0,58), z wyjątkiem krwawień wewnątrzczaszkowych i zakończonych zgonem, które w grupie rywaroksabanu były znamiennie rzadsze; częstsze za to były poważne krwawienia z przewodu pokarmowego (tab. 3).³⁰ W dodatkowych analizach dotyczących chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (20,7% badanej kohorty) – populacji obciążonej większym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawień, w której stosowano mniejszą dawkę rywaroksabanu – uzyskano wyniki spójne z wynikami całego badania.³⁴

Rejestracja

Rywaroksaban został zarejestrowany w 2008 roku przez EMEA (obecnie EMA – przyp. red.) do prewencji ŻChZZ po aloplastyce stawu biodrowego lub stawu kolanowego.³⁵ Na początku listopada 2011 roku rywaroksaban został dopuszczony przez FDA do stosowania w prewencji udaru mózgu i zatorowości obwodowej u chorych z niezastawkowym AF w dawce 20 mg (15 mg dla chorych z klirensem kreatyniny 15–50 mg/min) przyjmowanej raz dziennie z wieczornym posiłkiem²⁷ (w grudniu 2011 r. również EMA zarejestrowała ten lek w niezastawkowym AF, zalecając takie samo dawkowanie – przyp. red.).

Apiksaban

Farmakodynamika

Apiksaban to doustny inhibitor czynnika Xa o takim samym mechanizmie działania co rywaroksaban. Apiksaban bezpośrednio hamuje aktywność czynnika Xa wolnego, związanego ze skrzepliną oraz wchodzącego w skład kompleksu protrombinazy.³⁶

Farmakokinetyka

Biodostępność apiksabanu po podaniu doustnym wynosi około 50% i nie zależy od przyjmowania pokarmu. Szczytowe stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1–4 godzin, a okres półtrwania wynosi 8–13 godzin. Z powodu silnego wiązania z białkami duża część dawki leku pozostaje we krwi, co skutkuje małą objętością dystrybucji.³⁶ Około . dawki leku jest metabolizowana przez układ wątrobowych izoenzymów cytochromu P-450 (głównie CYP3A4/5); apiksaban jest też substratem P-gp.³⁷ Jego stężenie może wzrastać przy równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów zarówno CYP3A4, jak i P-gp (które są wówczas przeciwwskazane), a maleć w czasie przyjmowania leków silnie hamujących zarówno CYP3A4, jak i P-gp (przy których należy zachować ostrożność).³⁸ Natomiast wpływ apiksabanu na aktywność cytochromu jest minimalna.³⁶
Około 25% dawki leku jest wydalane z moczem, a ponad 50% z kałem.³⁷ Istnienie różnych dróg eliminacji sugeruje, że ten antykoagulant można stosować także u chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby lub nerek (tab. 2).

Badania kliniczne

Apiksaban w prewencji udaru mózgu w AF oceniano w 2 dużych badaniach z randomizacją: ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) i AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment).
W badaniu ARISTOTLE, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem, porównywano apiksaban w dawce 5 mg 2 razy dziennie (2,5 mg 2 × dz. w podgrupie chorych spełniających >=2 z następujących kryteriów: wiek >=80 lat, masa ciała =<60 kg, stężenie kreatyniny w surowicy >=1,5 mg/dl) z warfaryną w dawce dostosowywanej tak, aby INR mieścił się w przedziale 2,0–3,0.³¹ Do badania zakwalifikowano 18 201 chorych z niezastawkowym AF lub z trzepotaniem przedsionków, obciążonych co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka udaru mózgu: wiek >=75 lat, przebyty udar mózgu lub TIA bądź zatorowość obwodowa, objawowa niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory =<40%, cukrzyca i nadciśnienie tętnicze (tab. 3).
W badaniu ARISTOTLE apiksaban skuteczniej niż warfaryna zmniejszył ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego – udaru mózgu lub zatorowości obwodowej (1,27% vs 1,6% na rok; p <0,001 w analizie non-inferiority, p = 0,01 dla istotnej różnicy). To imponujące zmniejszenie częstości głównego punktu końcowego o 21% było głównie spowodowane zmniejszeniem ryzyka krwotocznego udaru mózgu; ryzyko udaru niedokrwiennego nie różniło się znamiennie pomiędzy grupami. Poważne krwawienia występowały rzadziej w grupie apiksabanu (2,13% vs 3,09% na rok; p <0,001); dotyczyło to szczególnie krwawień wewnątrzczaszkowych. Stosowanie apiksabanu wiązało się ponadto z mniejszą umieralnością ogólną (3,52% vs 3,94% na rok; p = 0,047). Korzyści z leczenia apiksabanem w zakresie głównych punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa były podobne we wszystkich grupach wiekowych.³¹

Apiksaban porównywano także bezpośrednio z leczeniem przeciwpłytkowym w badaniu AVERROES.³⁹ W tym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i z podwójnym maskowaniem, 5599 chorych z AF, obciążonych zwiększonym ryzykiem udaru mózgu (przebyty udar lub TIA, wiek >=75 lat, cukrzyca lub choroba tętnic obwodowych), którzy nie mogli lub nie chcieli przyjmować VKA, przydzielono losowo do grup, w których przyjmowali apiksaban 5 mg 2 razy dziennie (w niektórych przypadkach 2,5 mg 2 × dz.) albo ASA 81–324 mg/d. Badanie przerwano wcześniej, niż planowano (po około roku), z powodu wyraźnych korzyści ze stosowania apiksabanu. Apiksaban skuteczniej niż ASA zmniejszył częstość głównego punktu końcowego – udaru mózgu lub zatorowości obwodowej (1,6% vs 3,7% na rok; p <0,001) oraz wiązał się ze zmniejszeniem umieralności (3,5% vs 4,4% na rok; p = 0,07), nie zwiększając przy tym ryzyka poważnych krwawień (1,4% vs 1,2% na rok; p = 0,57).

Rejestracja

Apiksaban został zarejestrowany przez EMA w 2011 roku do prewencji ŻChZZ po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub stawu kolanowego.³⁸ Ten NDA nie jest jeszcze dopuszczony do stosowania u chorych z AF, ale oczekiwane jest złożenie wniosku do FDA przed końcem 2011 roku (wniosek o rejestrację apiksabanu został już złożony do EMA i decyzja jest spodziewana przed końcem 2012 r. – przyp. red.).

Który lek wybrać?

Decyzja o wdrożeniu leczenia przeciwkrzepliwego u chorych z AF zależy od bilansu czynników ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia,⁵ które dobrze podsumowują skale CHA₂DS₂VASc⁴⁰ i HASBLED.⁴¹ Po 60 latach, kiedy nie było alternatywy dla VKA, pojawienie się NDA, które można łatwo stosować bez konieczności rutynowego monitorowania, niewątpliwie otwiera nową erę leczenia przeciwkrzepliwego. Nie przeprowadzono bezpośrednich porównań poszczególnych NDA, ale różnice we właściwościach farmakologicznych i działaniach niepożądanych pozwalają wybrać najodpowiedniejszy antykoagulant dla każdego chorego.⁴²

VKA można rozważać dla chorych już leczonych antykoagulantem, z optymalna kontrolą INR, dobrą tolerancją i preferujących okresowe monitorowanie. W ciężkiej niewydolności nerek stanowią bezpieczniejszą opcję, ponieważ są metabolizowane niemal wyłącznie w wątrobie. I wreszcie VKA stanowią nieunikniony wybór u chorych z AF związanym z zastawkową wadą serca, ponieważ nie ma żadnych danych naukowych na temat stosowania NDA w tej sytuacji.
Krwawienie wewnątrzczaszkowe to najgroźniejsze powikłanie antykoagulacji, o potencjalnie tragicznych konsekwencjach; u chorych leczonych warfaryną występuje z częstością 0,1–2,5%/rok.⁴³ Stosowanie NDA wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem takiego krwawienia, być może dzięki selektywnemu hamowaniu określonych czynników krzepnięcia, z zachowaniem innych mechanizmów hemostatycznych.

Zaletą dabigatranu jest dostępność w 2 różnych dawkach, przy czym obie są nie mniej skuteczne od warfaryny. Istnieją też dane dotyczące stosowania dabigatranu zamiast warfaryny u chorych poddawanych kardiowersji. Jednakże stosowanie dabigatranu wiąże się ze zwiększeniem ryzyka poważnych krwawień z przewodu pokarmowego.¹³ Inny skutek uboczny, dyspepsja, może też powodować konieczność zamiany na inny antykoagulant doustny.
Rywaroksaban osiągnął równoważność z warfaryną w badaniu ROCKET AF, a suboptymalna kontrola INR w grupie warfaryny (średni TTR tylko 55%) wywołała dyskusję. Jednak rywaroksaban był badany w populacji chorych z AF obciążonej dużym ryzykiem (55% prewencji wtórnej), gdzie okazał się co najmniej równie skuteczny i bezpieczny jak warfaryna, a jego zaletą było mniej krwawień wewnątrzczaszkowych. W porównaniu z innymi NDA zaletą rywaroksabanu jest dawkowanie raz dziennie, co być może poprawi przestrzeganie zaleceń przez chorych. Najkorzystniejszy wydaje się apiksaban, ze względu na to, że okazał się lepszy od warfaryny zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa, a ponadto zmniejszył umieralność ogólną.

Dabigatran i apiksaban stają się alternatywą dla leków przeciwpłytkowych w codziennej praktyce u chorych z AF nieleczonych optymalnie pomimo dużego zagrożenia udarem mózgu.⁴⁴ Te NDA mogłyby zastąpić ASA u chorych niemogących lub niechcących przyjmować VKA. Bezpieczeństwo NDA u chorych z AF wymagających długotrwałego leczenia jest nadal oceniane w przedłużonej fazie opisanych wcześniej badań.
Problem hepatotoksyczności ksymelagatranu nie potwierdził się w przypadku innych leków. Dotychczas leczenie dabigatranem, rywaroksabanem i apiksabanem nie wiązało się ze wzrostem aktywności enzymów wątrobowych w większym stopniu niż stosowanie warfaryny. Niemniej jednak badanie RE-LY wskazało na problem ostrych zespołów wieńcowych. W grupach dabigatranu wystąpiło więcej zawałów serca niż w grupie warfaryny, ale różnica nie była statystycznie istotna.¹⁴ Pozwala to postawić pytanie, czy warfaryna chroni przed zawałem serca, co zasugerowano w niedawnej analizie.⁴⁵ Jednak w obu badaniach z inhibitorami czynnika Xa – rywaroksabanem i apiksabanem – uwidoczniła się tendencja do mniejszej częstości zawału serca, niż w grupie warfaryny. Postępowanie w ostrych zespołach wieńcowych i/lub w związku z przezskórną interwencją wieńcową (w tym z wszczepieniem stentu) u chorych z AF leczonych doustnym antykoagulantem stanowi złożony problem.^46-48

Innym problemem związanym z NDA jest ich cena. Warfaryna jest tania, ale koszty monitorowania laboratoryjnego i powikłań spowodowanych niedostateczną albo nadmierną antykoagulacją są znaczące. Dabigatran kosztuje około 10 razy więcej niż warfaryna (nie dotyczy to Polski, gdzie miesięczna terapia kosztuje ok. 150 zł – przyp. red.), ale w niektórych modelach ekonomicznych mniejsza częstość zdarzeń klinicznych wiązała się z większą przeżywalnością chorych i mniejszymi kosztami długotrwałej niepełnosprawności.^49,50 W tym kontekście dabigatran uznano za bardzo opłacalną alternatywę dla VKA, zwłaszcza w warunkach nieoptymalnej kontroli antykoagulacji.

Wnioski

NDA o korzystnym profilu farmakokinetycznym, niewymagające rutynowego monitorowania, są od niedawna skuteczną i bezpieczna alternatywą dla VKA w prewencji udaru mózgu i zatorowości obwodowej w przebiegu AF. Każdy z tych leków ma odrębne cechy, które mogą odpowiadać potrzebom poszczególnych chorych. Niektóre kwestie praktyczne związane z leczeniem chorych z AF (np. bezpieczeństwo długotrwałego leczenia, brak odtrutki i standardowych testów laboratoryjnych, opłacalność w codziennej praktyce itp.) wciąż wymagają rozwiązania.

PIŚMIENNICTWO

1. Heeringa J., van der Kuip D.A., Hofman A. i wsp.: Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur. Heart J., 2006; 27: 949–953
2. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B.: Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 1991; 22: 983–988
3. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. i wsp.: Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1019–1026
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I.: Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med., 2007; 146: 857–867
5. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. i wsp.; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery: Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2010; 31: 2369–2429
6. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. i wsp.; American College of Chest Physicians: Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest, 2008; 133 (6 supl.): 160S–198S
7. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K.: New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb. Haemost., 2010; 104: 49–60
8. Pengo V., Crippa L., Falanga A. i wsp.: Questions and answers on the use of dabigatran and perpectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Thrombosis Centers (FCSA). Thromb. Haemost., 2011; 106: 868–876
9. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: New oral anticoagulants: not quite there yet. Pol. Arch. Med. Wewn., 2009; 119: 53–58
10. Hankey G.J., Eikelboom J.W.: Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation, 2011; 123: 1436–1450
11. Stangier J., Clemens A.: Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2009; 15 (supl. 1): 9S–16S
12. van Ryn J., Stangier J., Haertter S. i wsp.: Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost., 2010; 103: 1116–1127
13. European Medicines Agency: Pradaxa (dabigatran etexilate): product information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR-Product_Information/human/000829/WC500 041 059.pdf. Accessed November 21, 2011
14. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp.; RE-LY Steering Committee and Investigators: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 1139–1151
15. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J. i wsp.: Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation, 2011; 123: 2363–2372
16. Nagarakanti R., Ezekowitz M.D., Oldgren J. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation, 2011; 123: 131–136
17. Diener H.C., Connolly S.J., Ezekowitz M.D. i wsp.; RE-LY study group: Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol., 2010; 9: 1157–1163
18. Ezekowitz M.D., Wallentin L., Connolly S.J. i wsp.: RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and -experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation, 2010; 122: 2246–2253
19. Flaker G.C., Reilly P., Yusuf S. i wsp.: Dabigatran etexilate versus warfarin in patients with different types of atrial fibrillation: a RE-LY subgroup analysis. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; 57: E62
20. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. i wsp.; RE-LY investigators: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet, 2010; 376: 975–983
21. Douketis J.D.: Dabigatran as anticoagulant therapy for atrial fibrillation. Which patients should receive it, which patients may not need it, and other practical aspects of patient management. Pol. Arch. Med. Wewn., 2011; 121: 73–80
22. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. i wsp.; RE-COVER Study Group: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 2342–2352
23. Karthikeyan G., Eikelboom J.W., Hirsh J.: Dabigatran: ready for prime time? Pol. Arch. Med. Wewn., 2010; 120: 137–142
24. Roskell N.S., Lip G.Y., Noack H. i wsp.: Treatments for stroke prevention in atrial fibrillation: a network meta-analysis and indirect comparisons versus dabigatran etexilate. Thromb. Haemost., 2010; 104: 1106–1115
25. Food and Drug Administration: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): prescribing information. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/ 2011/022512s007lbl.pdf. Accessed November 24, 2011
26. Perzborn E., Roehrig S., Straub A. i wsp.: Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30: 376–381
27. Food and Drug Administration: Xarelto (rivaroxaban): prescribing information. http://www.accessdata.fda.gov /drugsatfda_docs/label/2011/202439s000lbl.pdf. Accessed November 13, 2011
28. Kubitza D., Becka M., Zuehlsdorf M., Mueck W.: Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59–7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 2006; 46: 549–558
29. Weinz C., Schwarz T., Kubitza D. i wsp.: Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab. Dispos., 2009; 37: 1056–1064
30. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. i wsp.; ROCKET AF Investigators: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011; 365: 883–891
31. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. i wsp.; ARISTOTLE Committees and Investigators: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011; 365; 981–992
32. Mueck W., Borris L.C., Dahl O.E. i wsp.: Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb. Haemost., 2008; 100: 453–461
33. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. i wsp.: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 2499–2510
34. Fox K.A., Piccini J.P., Wojdyla D. i wsp.: Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur. Heart J., 2011; 32: 2387–2394
35. European Medicines Agency: Xarelto (rivaroxaban): product information. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR- Product_Information/human/000 944/WC500 057 108.pdf. Accessed November 24, 2011
36. Wong P.C., Pinto D.J., Zhang D.: Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J. Thromb. Thrombolysis., 2011; 31: 478–492
37. Raghavan N., Frost C.E., Yu Z. i wsp.: Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab. Dispos., 2009; 37: 74–81
38. European Medicines Agency: Eliquis (apixaban): product information. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR-Product_ Information/human/002148/WC500 107 728.pdf. Accessed November 29, 2011
39. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. i wsp.: AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011; 364: 806–817
40. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. i wsp.: Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest, 2010; 137: 263–272
41. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. i wsp.: A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest, 2010; 138: 1093–1100
42. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K.: What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb. Haemost., 2011; 105: 574–578
43. Lip G.Y., Andreotti F., Fauchier L. i wsp.: Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace, 2011; 13: 723–746
44. Ogilvie I.M., Newton N., Welner S.A. i wsp.: Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am. J. Med., 2010; 123: 638–645.e4
45. Lip G.Y., Lane D.A.: Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI in atrial fibrillation patients? Am. J. Med., 2010; 123: 785–789
46. Lip G.Y., Huber K., Andreotti F. i wsp.: European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thromb. Haemost., 2010; 103: 13–28
47. Faxon D.P., Eikelboom J.W., Berger P.B. i wsp.: Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb. Haemost., 2011; 106: 572–584
48. Huber K., Airaksinen K.J., Cuisset T. i wsp.: Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: similarities and dissimilarities between North America and Europe. Thromb. Haemost., 2011; 106: 569–571
49. Sorensen S.V., Kansal A.R., Connolly S. i wsp.: Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective. Thromb. Haemost., 2011; 105: 908–919
50. Freeman J.V., Zhu R.P., Owens D.K. i wsp.: Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann. Intern. Med., 2 011; 154: 1–11