Niewydolność serca – postępy 2011

lek. Piotr Niewiński1, prof. dr hab. med. Piotr Ponikowski1,2

1 Ośrodek Chorób Serca, 4 Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu
2 Klinika Chorób Serca, Akademia Medyczna we Wrocławiu

Skróty: CRT – terapia resynchronizująca, ICD – kardiowerter-defibrylator, LVEF – frakcja wyrzutowa lewej komory, NS – niewydolność serca

Wśród licznych doniesień naukowych opisujących postępy w diagnostyce i leczeniu niewydolności serca (NS) w 2011 roku wciąż dużo uwagi poświęcono urządzeniom wszczepialnym. Coraz głośniejsza jest dyskusja dotycząca wskazań do terapii resynchronizującej; pojawiają się sprzeczne informacje – z jednej strony sugerujące ich dalsze poszerzanie, z drugiej zaś ostrożną indywidualizację. Kontrowersje budzi zastosowanie telemedycyny u pacjentów z NS; wykazano bowiem, że nie każda jej forma wpływa korzystnie na rokowanie długoterminowe, a zwłaszcza na częstość ponownych hospitalizacji. Wciąż nie ma przełomowych odkryć w leczeniu ostrej NS. Coraz większego znaczenia nabierają strategie stratyfikacji ryzyka oparte na ocenie biomarkerów, z których szczególnie przydatna wydaje się kopeptyna. Pojawiają się też ciekawe doniesienia dotyczące komórek macierzystych oraz terapii mających na celu modulację układu autonomicznego. Najciekawsze doniesienia przedstawiamy poniżej.

Epidemiologia

Analiza ogromnego rejestru amerykańskiego prowadzonego w latach 1998–2008 wskazuje na interesujące zmiany w epidemiologii NS.1 W ciągu tej dekady obserwowano blisko 30% redukcję całkowitej częstości hospitalizacji z powodu NS. Poprawa ta wynikała w głównej mierze ze zmniejszenia zapadalności na NS, a nie ze zmniejszenia liczby kolejnych hospitalizacji u pacjentów, u których już doszło do wystąpienia NS. Świadczy to niewątpliwie o skuteczności profilaktyki pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca oraz leczenia nadciśnienia tętniczego. Jednakże częstość ponownych hospitalizacji oraz umieralność w NS (spadek tylko o 6,6% w przeliczeniu na rok) są wciąż wysokie. Ten fakt z kolei wskazuje na konieczność dalszej optymalizacji leczenia i poszukiwania nowych metod terapii NS. Należy jednocześnie podkreślić, że cytowany rejestr, podobnie jak większość doniesień epidemiologicznych opublikowanych w ostatnich latach, wyraźnie wskazuje na korzystny trend spadku śmiertelności u chorych z NS.

W innym opracowaniu będącym metaanalizą 31 badań obejmujących łącznie blisko 42 000 chorych z NS wskazano na istotne różnice epidemiologiczne związane z płcią.2 Okazało się, że niezależnie od etiologii NS, wieku oraz frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) płeć męska stanowiła istotny czynnik ryzyka zgonu. Przyczyna takiego stanu rzeczy nie jest jasna. Autorzy tej metaanalizy wskazują między innymi na czynniki genetyczne oraz na potencjalnie korzystny wpływ ciąży. Dobroczynny wpływ płci żeńskiej jest jednak mniejszy u kobiet z cukrzycą oraz w przypadku niedokrwiennej etiologii NS.

Biomarkery

Michtalik i wsp. wskazują na korzyść płynącą z seryjnego oznaczania peptydów natriuretycznych we krwi.3 Spadek stężenia NTproBNP o mniej niż 50% podczas hospitalizacji z powodu ostrej NS wiązał się z istotnie większym ryzykiem zgonu lub ponownej hospitalizacji w obserwacji 12-miesięcznej. Efekt ten nie zależał od typowych czynników ryzyka, takich jak: wiek, płeć, wyjściowe stężenie NTproBNP, stężenie kreatyniny, LVEF, długość hospitalizacji czy choroby towarzyszące. Ryzyko zgonu lub ponownej hospitalizacji było o 54% mniejsze w grupie chorych, u których stężenie NTproBNP zmniejszyło się podczas pobytu w szpitalu o co najmniej połowę. Kolejnym logicznym krokiem wydaje się zaprojektowanie badania z randomizacją mającego na celu ocenę długoterminowych efektów leczenia ukierunkowanego na uzyskanie takiego stopnia obniżenia stężenia NTproBNP u chorych z ostrą NS.

Obiecujące miejsce w diagnostyce NS może uzyskać strategia jednoczesnej oceny kilku markerów. Przekonujące dane przemawiające za takim postępowaniem przynosi praca Alehagena i wsp.4 Do badania włączono 470 chorych z NS pozostających pod opieką lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w Szwecji w latach 1996–2009. U pacjentów tych oprócz stężenia NTproBNP oznaczano również stężenie kopeptyny – peptydu uwalnianego przez podwzgórze łącznie z wazopresyną. Wiadomo, że w NS stężenie wazopresyny rośnie, co jest kolejnym elementem odzwierciedlającym aktywację neurohumoralną. Z uwagi na znaczną niestabilność wazopresyny laboratoryjne oznaczanie jej aktywności jest wysoce niepraktyczne, wobec czego stosuje się oznaczenie bardziej trwałej kopeptyny. Zwiększone stężenie kopeptyny w cytowanym badaniu wiązało się z istotnie większym ryzykiem zgonu – było ono około 2-krotnie większe u chorych ze stężeniem kopeptyny zawierającym się w najwyższym kwartylu, w porównaniu z najniższym.

Podobne wyniki uzyskano dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. W modelu oceniającym łącznie znaczenie prognostyczne NTproBNP i kopeptyny oba markery zachowały swoją wartość, a korzyść prognostyczna wynikająca z ich łącznego zastosowania była większa niż w przypadku opierania się tylko na jednym z nich. Można to wyjaśnić różnym miejscem syntezy i uwalniania tych biomarkerów. Podczas gdy NTproBNP jest produkowany przez miokardium, a jego stężenie odzwierciedla w głównej mierze stres, jakiemu poddawany jest mięsień sercowy, kopeptyna powstaje w ośrodkowym układzie nerwowym i może w większym stopniu informować o nasileniu zaburzeń neurohumoralnych.

Ostra niewydolność serca

Niestety badanie ASCEND-HF – największe dotychczas przeprowadzone badanie z randomizacją dotyczące ostrej NS – nie przyniosło spodziewanego przełomu. Dołączenie do standardowej terapii rekombinowanego ludzkiego peptydu natriuretycznego – nesyrytydu nie powodowało istotnej poprawy efektów leczenia.5 Wykazano jednak, że skuteczność nesyrytydu wyrażona subiektywnym uczuciem zmniejszenia się duszności zależała od czasu, w którym rozpoczęto terapię, w stosunku do pojawienia się objawów dekompensacji krążenia. Chorzy, u których lek włączono do 15,5 godziny od wystąpienia objawów, czuli się po 6 i 12 godzinach istotnie lepiej niż ci, którym lek podano później. Dodatkowo odnotowano, że kliniczna korzyść z leczenia nesyrytydem była większa u pacjentów, którym nie podano wcześniej innych leków wazoaktywnych, inotropowych lub diuretyków. Czy zmienia to główne przesłanie badania ASCEND-HF? Wydaje się, że nie. Jednak wyniki przytoczonej analizy wyraźnie sugerują, że w leczeniu dekompensacji krążenia oprócz samego sposobu prowadzenia terapii kluczowe znaczenie ma jej szybkie rozpoczęcie.

Obiecującą cząsteczką lekową testowaną w badaniu II fazy jest omekamtyw mekarbilu – aktywator sercowej miozyny. W odróżnieniu od istniejących leków inotropowych omekamtyw mekarbilu wydłuża czas trwania skurczu i nie ma wpływu na prędkość narastania ciśnienia w lewej komorze serca. Jego podawanie prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej i rzutu minutowego serca. Jednocześnie lek ten nie zwiększa zapotrzebowania energetycznego. Nie zaburza również rozkurczowej perfuzji wieńcowej oraz procesu napełniania lewej komory. Są one zachowane, ponieważ pomimo teoretycznego skracania fazy rozkurczu w rzeczywistości długość jego trwania nie zmienia się istotnie, jako że podawanie omekamtywu makarbilu odruchowo – prawdopodobnie poprzez wzrost rzutu serca – prowadzi do nieznacznego zwolnienia czynności serca. W opublikowanym w "The Lancet" badaniu6 wykazano, że lek ten podawany dożylnie przez 2, 24 i 72 godziny u chorych ze skurczową niewydolnością serca był dobrze tolerowany oraz korzystnie wpływał na parametry hemodynamiczne. Odnotowano tylko 2 przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego – oba związane ze zbyt dużym stężeniem leku we krwi. Skuteczność leku wyrażała się zwiększeniem objętości wyrzutowej i rzutu minutowego oraz zmniejszeniem późnoskurczowej i późnorozkurczowej objętości lewej komory. Obecnie toczy się duże badanie z randomizacją ATOMIC-AHF (Acute Treatment with Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure) oceniające skuteczność leku (podawanego i.v. przez 48 h) w porównaniu z placebo u chorych z ostrą NS, do którego planuje się włączenie 600 chorych, a punktem końcowym jest nasilenie duszności.

Trwa aktualnie dyskusja, na ile ocena nasilenia duszności ma znaczenie kliniczne i może stanowić punkt końcowy w badaniach lekowych u chorych z ostrą NS. Analiza badania PROTECT pokazała, że nawet optymalne leczenie u chorych z ostrą NS, którzy uczestniczą w badaniu klinicznym, istotnie zmniejsza duszność (ocenianą w 24. i 48. godzinie) jedynie u połowy chorych.6a Co więcej – skuteczna eliminacja duszności wiązała się z lepszym rokowaniem 14- i 30-dniowym. Niestety w codziennej praktyce klinicznej nawet wielogodzinne utrzymywanie się duszności u chorego z ostrą NS traktowane jest jako naturalny objaw choroby. Być może w niedługim czasie czeka nas konieczność całkowitego zweryfikowania takiego podejścia do chorych. Wzorem ostrego zespołu wieńcowego, w którym utrzymywanie się lub nawrót bólu wieńcowego stanowi przedmiot największej troski, także w ostrej NS duszność słabo reagująca na leczenie będzie stanowić sygnał wskazujący na konieczność pilnej intensyfikacji terapii.

Przewlekła niewydolność serca

Problem zapobiegania udarom mózgu u chorych z NS bez towarzyszącego migotania przedsionków znalazł rozstrzygnięcie wraz z ogłoszeniem wyników badania WARCEF.7 Włączono do niego 2305 pacjentów z NS, LVEF <35% oraz z rytmem zatokowym. Zostali oni przydzieleni losowo do przyjmowania warfaryny (z docelowym INR 2–3,5) lub kwasu acetylosalicylowego przez okres obserwacji trwającej średnio 3,5 roku. W badaniu tym nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania pierwotnego punktu końcowego złożonego ze zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, udaru niedokrwiennego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowego. Spośród składowych pierwotnego punktu końcowego istotnej redukcji w grupie leczonej warfaryną uległa częstość udarów niedokrwiennych. U chorych przyjmujących warfarynę stwierdzono jednak większą częstość dużych krwawień, wśród których przeważały krwawienia z przewodu pokarmowego. Widać więc, że strategia rutynowego podawania warfaryny chorym z NS bez migotania przedsionków nie przekłada się na istotną korzyść kliniczną. Niewykluczone jednak, że nowe leki przeciwkrzepliwe, takie jak inhibitory trombiny czy czynnika Xa, mogą w związku z mniejszym potencjałem prokrwotocznym okazać się korzystne w omawianej populacji.

Korzystne wyniki badania SHIFT (p. Med. Prakt. 11/2010przyp. red.) znalazły swoje rozwinięcie w pracach Tardifa i wsp.8 oraz Ekman i wsp.8a Wykazali oni, że chorzy z NS oraz z rytmem zatokowym o częstotliwości ponad 70/min (pomimo stosowanej terapii), otrzymujący iwabradynę, oprócz istotnej redukcji głównego punktu końcowego (złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca) cechowali się poprawą parametrów obrazujących przebudowę serca8 i poprawą jakości życia.8a Jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, a jej poprawa była skorelowana ze stopniem zwolnienia czynności serca.8a Jako że podobną poprawę można stwierdzić przy redukcji częstotliwości rytmu serca za pomocą β-adrenolityków, za korzyść kliniczną odpowiada prawdopodobnie w tym przypadku raczej efekt chronotropowy, a nie wpływ samej iwabradyny. Antyremodelingowy efekt zwolnienia czynności serca pod wpływem iwabradyny wyrażał się zmniejszeniem indeksu objętości późnoskurczowej lewej komory (LVESI). Wskaźnik ten był jednocześnie skorelowany z częstością zgonów i hospitalizacji z powodu NS. W grupie leczonej iwabradyną wykazano również istotny wzrost LVEF. Cytowane prace dostarczają więc niezwykle ważnych mechanistycznych dowodów na korzystną rolę zwalniania czynności serca u chorych z NS i wspierają koncepcję wolnej czynności serca jako jednego z celów terapeutycznych w NS.

W 2011 roku ukazały się także dane potwierdzające korzyści ze stosowania eplerenonu w populacjach zwiększonego ryzyka. Jak wiadomo, leki z grupy antagonistów aldosteronu stosuje się w leczeniu NS wciąż zbyt rzadko. Prawdopodobnie jest to związane z obawą przed działaniami niepożądanymi leku u chorych: w podeszłym wieku, z cukrzycą typu 2, małym klirensem kreatyniny czy hipotensją (p. także Med. Prakt. 7-8/2011, s. 40–49przyp. red.). Jak pokazała analiza badania EMPHASIS-HF, we wszystkich wyżej wymienionych grupach chorych eplerenon zachowuje swoją skuteczność, wyrażoną ponad 30% redukcją występowania głównego punktu końcowego.9 Podobnie nie odnotowano w nich zwiększonego ryzyka rozwoju hiperkaliemii czy niewydolności nerek. Istnieją więc wszelkie przesłanki dla przerwania tzw. paradoksu terapeutycznego, polegającego na mniej agresywnym leczeniu chorych obciążonych największym ryzykiem, w tym pacjentów z eGFR <60 ml/min, po 75. roku życia, z cukrzycą i z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym w cytowanej analizie jako wartości <123 mm Hg). Konieczne jest jednak przestrzeganie kryteriów przyjętych w badaniu EMPHASIS, a zwłaszcza regularnej kontroli stężeń elektrolitów w surowicy oraz nierozpoczynanie terapii przy kaliemii >5 mmol/l.

Wśród najważniejszych osiągnięć w leczeniu NS w 2011 należy wspomnieć o metodzie przezskórnego leczenia niedomykalności mitralnej za pomocą systemu MitraClip. Podczas kongresu American College of Cardiology (ACC) w Nowym Orleanie ogłoszono wyniki badania EVEREST-II. Włączono do niego 279 chorych z umiarkowanie ciężką lub ciężką niedomykalnością mitralną powstałą wskutek poszerzenia pierścienia mitralnego lub uszkodzenia samej zastawki, których przydzielono losowo do leczenia kardiochirurgicznego lub przezskórnego klipsowania metodą MitraClip. Leczenie małoinwazyjne okazało się mniej skuteczne od postępowania chirurgicznego, jeśli chodzi o redukcję niedomykalności mitralnej, natomiast miało przewagę pod względem bezpieczeństwa, co było głównie wyrażone mniejszą liczbą przetoczeń preparatów krwi. Podczas 12-miesięcznego okresu obserwacji aż 41% spośród chorych przydzielonych do leczenia przezskórnego wymagało zabiegu kardiochirurgicznego.

Dodatkowo 23% chorych leczonych metodą MitraClip miało istotną (3+ lub większą), a 46% – co najmniej umiarkowaną (2+ i więcej) rezydualną niedomykalność mitralną. Jak wiadomo z obserwacji prowadzonych w ośrodkach kardiochirurgicznych nawet umiarkowana rezydualna niedomykalność mitralna jest czynnikiem ryzyka złego rokowania w obserwacji długoterminowej. Technologia MitraClip wydaje się więc najbardziej obiecująca w populacji chorych obarczonych znacznym ryzykiem zabiegu kardiochirurgicznego, u których z powodu licznych chorób współistniejących postępowanie operacyjnie nie może być realizowane. Potwierdza to kolejna analiza badania EVEREST oraz jego rejestrowej kontynuacji o nazwie REALISM. W analizie tej wzięli udział chorzy o ryzyku operacyjnym wynoszącym >=12%. Procedura MitraClip była w tej grupie relatywnie bezpieczniejsza – z ryzykiem zgonu w obserwacji 30-dniowej rzędu 5%. Dodatkowo po roku obserwacji stwierdzono zmniejszenie objętości lewej komory, wyraźną redukcję nasilenia niedomykalności mitralnej (zwłaszcza u chorych z jej czynnościową etiologią), poprawę klasy czynnościowej według NYHA oraz zmniejszenie częstości ponownych hospitalizacji. W tym miejscu wspomnieć należy o ciekawej pracy Auricchio i wsp.,9a którzy oceniali bezpieczeństwo i skuteczność sytemu MitraClip w grupie chorych z ciężką NS (NYHA III–IV, LVEF 27%) i z czynnościową niedomykalnością mitralną, którzy nie odpowiedzieli w zadowalający sposób na uprzednią terapię resynchronizującą. Ten nowy sposób leczenia znacząco zmniejszył nasilenie objawów NS, nasilenie przebudowy mięśnia sercowego oraz skutkował zwiększeniem LVEF. Śmiertelność 12-miesięczna była wprawdzie duża i wynosiła 20%, ale autorzy wykonali zabieg u chorych o wyjątkowo złym rokowaniu, praktycznie bez żadnej innej opcji terapeutycznej.

Nie ulega wątpliwości, że terapia NS jest procesem złożonym, w którym w opiekę nad chorym powinien być zaangażowany wielodyscyplinarny zespół specjalistów z różnych dziedzin. Kluczowym ogniwem w tym procesie pozostaje opieka ambulatoryjna.

Autorzy badania WHICH zadali pytanie, jaka strategia opieki ambulatoryjnej jest najskuteczniejsza i najlepiej chroni przed ponownymi hospitalizacjami. Do badania włączono 154 pacjentów i przydzielono ich do grupy leczonej w poradni niewydolności serca lub do grupy, w której leczenie nadzorowała wyspecjalizowana pielęgniarka składająca wizyty domowe. W obserwacji 18-miesięcznej żadna z tych strategii nie wykazała przewagi nad drugą, jeśli chodzi o redukcję występowania punktu końcowego złożonego ze zgonu oraz nieplanowanej hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny. Podobnie nie odnotowano różnic pod względem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca czy z przyczyn sercowo-naczyniowych. Natomiast w przeliczeniu na liczbę dni spędzonych z szpitalu strategia oparta na leczeniu domowym okazała się korzystniejsza. Wydaje się, że świadomość stałej opieki i odpowiednio szybkiej kontroli w warunkach domowych sprzyja szybszemu wypisaniu ze szpitala.

Urządzenia wszczepialne

Kontrowersje wokół terapii resynchronizującej (CRT) to z jednej strony poszerzanie wskazań o grupę chorych z mniej nasilonymi objawami NS, a z drugiej – poszukiwanie sposobów optymalizacji samej metody. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi European Society of Cardiology (ESC) implantacja urządzenia do CRT jest uzasadniona, poza klasycznymi wskazaniami, również u chorych z umiarkowanymi objawami NS, a więc w II klasie czynnościowej NYHA, pod warunkiem długości trwania zespołu QRS większej niż 150 ms. U chorych tych, podobnie jak u chorych z nasilonymi objawami, CRT skutkuje redukcją częstości zgonów oraz hospitalizacji z powodu NS. Warto jednak zauważyć, co pokazała metaanaliza Al-Majeda i wsp.,10 że jakość życia i parametry funkcjonalne, takie jak wynik testu 6-minutowego marszu, które istotnie się poprawiają pod wpływem CRT u chorych z objawami w III lub IV klasie NYHA, nie ulegają istotnej zmianie u chorych z NS w I i II klasie NYHA. Jest to najprawdopodobniej związane ze stosunkowo dobrą wyjściową jakością życia, uwarunkowaną m.in. stosowaniem złożonej farmakologicznej blokady neurohormonalnej. Jak więc definiować "pozytywną odpowiedź" na CRT? Niezwykle ciekawych spostrzeżeń dostarcza opublikowana w "Circulation" praca Fornwalta i wsp., w której krytycznej analizie poddano rozmaite kryteria definiujące "skuteczną resynchronizację". W 26 najczęściej cytowanych pracach dotyczących odpowiedzi na CRT odnaleziono 17 różnych definicji "pozytywnej odpowiedzi". Okazało się, że 99% leczonych za pomocą CRT odpowiadało pozytywnie w myśl co najmniej jednej spośród tych definicji. Jednocześnie 94% z nich odpowiadało negatywnie zgodnie z co najmniej jedną z tych samych definicji. Pokazuje to, jak niedoskonałe są metody oceny skuteczności CRT oraz nakazuje pilną unifikację tych metod.

Szacuje się, że na CRT nie odpowiada w zadowalający sposób nawet 40–50% chorych z NS.11 Nie ulega więc wątpliwości, że konieczne jest poszukiwanie nowych metod optymalizacji CRT. Wydaje się, że próg czasu trwania zespołu QRS równy 120 ms może być zbyt niski, zwłaszcza że średni czas trwania zespołu QRS w najważniejszych badaniach nad CRT wynosił 160 ms.12 Zastrzeżenie to, jak pokazano w metaanalizie Sipahi i wsp., dotyczy wszystkich grup czynnościowych według NYHA.13 Dodatkowo w niektórych badaniach (np. CARE-HF14) przy QRS 120–149 ms do implantacji CRT konieczne było spełnienie dodatkowych kryteriów echokardiograficznych dokumentujących występowanie dyssynchronii. Wiadomo, że morfologia bloku lewej odnogi zwiększa prawdopodobieństwo skuteczności terapii w porównaniu z występowaniem bloku prawej odnogi lub niespecyficznych zaburzeń przewodzenia. Problem ten jest jednak bardziej złożony, co pokazuje praca Straussa i wsp.15 Dowodzi on, że definicja bloku lewej odnogi oparta na czasie trwania zespołu QRS >120 ms została przyjęta arbitralnie przed wielu laty i może wymagać reewaluacji. Autorzy uważają, że nawet do . chorych, u których zdiagnozowano blok lewej odnogi na podstawie standardowych kryteriów elektrokardiograficznych, może wcale nie mieć prawdziwego bloku lewej odnogi, ale raczej kombinację przerostu lewej komory i bloku przedniej wiązki.

Dodatkowo występowanie nawet zaawansowanych zaburzeń przewodnictwa w EKG wcale nie musi się przekładać na współistnienie cech dyssynchronii mechanicznej widocznej w echokardiografii. Duże nadzieje w tym kontekście wiąże się z metodą echokardiograficzną speckle-tracking. Umożliwia ona różnicowanie obszarów martwicy miokardium z obszarami żywotnymi poprzez analizę odkształceń oraz pokazuje, w którym momencie cyklu serca zachodzi skurcz danego segmentu. Wykazano bowiem, że ostatni segment kurczący się podczas jednej ewolucji serca jest segmentem, w którego bezpośrednim sąsiedztwie powinna być lokalizowana elektroda do stymulacji lewej komory. Skuteczność takiego postępowania wykazano w badaniu TARGET.16 Włączono do niego 220 chorych, których losowo przydzielono do implantacji CRT pod kontrolą metody speckle-tracking lub w sposób tradycyjny. Okazało się, że pozycjonowanie elektrody z zastosowaniem danych echokardiograficznych wiązało się z większą szansą lokalizacji w pobliżu pożądanego segmentu, co przekładało się na lepszy efekt remodelingowy terapii (wyrażony w tym przypadku jako redukcja objętości końcowoskurczowej lewej komory o więcej niż 15% w obserwacji 6-miesięcznej). Dodatkowo odnotowano istotną redukcję częstości zgonów oraz hospitalizacji z powodu NS ocenianych łącznie.

Wciąż aktualne jest również pytanie o korzyść, jaką mogą odnieść z resynchronizacji pacjenci z migotaniem przedsionków. W opublikowanej w "Journal of American College of Cardiology" metaanalizie17 wykazano, że resynchronizacja połączona z ablacją łącza przedsionkowo-komorowego u chorych z migotaniem przedsionków redukuje umieralność całkowitą w porównaniu z implantacją urządzenia do CRT bez zablokowania przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W towarzyszącym pracy komentarzu ekspertów wyrażona jest opinia, że kompletny efekt resynchronizacji u chorych z migotaniem przedsionków nie może być osiągnięty bez ablacji węzła przedsionkowo-komorowego. Wydaje się jednak, że kwestię tę powinno rozstrzygnąć raczej badanie z randomizacją.

W retrospektywnej pracy Adelsteina i wsp.18 pokazano, że w grupie chorych ze schyłkową NS, zależnych od leków inotropowych, CRT nie przynosi istotnych korzyści klinicznych. Przeżywalność takich chorych po implantacji układu CRT wynosiła w obserwacji 12-miesięcznej zaledwie 30%, a istotna poprawa objętości końcowoskurczowej była widoczna tylko u 17%. U chorych nieotrzymujących w przeszłości leków inotropowych lub u takich, którzy przyjmowali leki inotropowe, ale nie są od nich zależni, poprawę objętości końcowoskurczowej odnotowano odpowiednio u 71% i 43%, a przeżywalność wynosiła 92% i 77%. Na łamach "The New England Journal of Medicine" ukazał się artykuł, w którym zawarto propozycję każdorazowej ewaluacji wskazań do ponownej implantacji kardiowertera-defibrylatora (ICD) w razie wystąpienia wskazań do jego wymiany (np. wyczerpanie się baterii urządzenia). Autorzy sugerują w takim wypadku analizę:
1) progresji chorób towarzyszących (np. choroba nowotworowa czy zespół otępienny) i ich potencjalnego wpływu na spodziewaną przeżywalność;
2) stanu klinicznego, który mógł się poprawić wraz ze wzrostem LVEF; oraz
3) preferencji pacjenta, na które może rzutować wystąpienie w przeszłości powikłań związanych z implantacją ICD lub wyładowań urządzenia.19
Stoi to niejako w sprzeczności z analizą badania SUDS ogłoszoną podczas kongresu ACC w Orlando. Jego autorzy sugerują, że ryzyko nagłej śmierci sercowej utrzymuje się nawet po poprawie LVEF. Do badania włączono 111 chorych z niedokrwiennym uszkodzeniem serca, u których wystąpiło nagłe zatrzymanie krążenia. Spośród tej grupy u około . chorych z wyjściową LVEF <35% doszło do jej poprawy (czyli do zwiększenia do wartości >35%) w okresie obserwacji trwającej średnio 39 miesięcy. Niezbędne staje się więc przeprowadzenie prospektywnego badania klinicznego w celu ostatecznego rozstrzygnięcia kwestii konieczności wymiany ICD po wyczerpaniu się baterii urządzenia oraz identyfikacji czynników klinicznych mających wpływ na podjęcie korzystnej dla chorego decyzji.

Telemedycyna

Istotą telemedycyny w opiece nad chorymi z NS jest zdalna transmisja i analiza regularnie obserwowanych parametrów (np. masy ciała, saturacji krwi, bioimpedancji, aktywności fizycznej, przyjmowania leków, poziomu biomarkerów, rytmu serca, ciśnienia w jamach serca czy w tętnicy płucnej) pozwalająca na wczesne wykrycie zagrożenia dekompensacją krążenia, co umożliwia podjęcie działań mających jej zapobiec. Można wyróżnić 4 generacje systemów telemedycznych:
1) systemy z opóźnioną analizą danych, bez możliwości szybkiej reakcji (np. wszczepialne analizatory pętlowe);
2) systemy z analizą tylko "w godzinach pracy", a więc z możliwością opóźnienia reakcji terapeutycznej;
3) systemy oparte na centrach telemedycznych analizujące dane i odpowiadające na nie w ciągu całej doby;
4) całkowicie zintegrowane systemy zbierające zdalnie najbardziej złożone informacje oraz udostępniające te dane lekarzom podstawowej opieki zdrowotnej.

Istnieją sprzeczne dane co do skuteczności metod telemedycznych w optymalizacji terapii NS. Z jednej strony 4 metaanalizy sugerują korzyść,20 jeśli chodzi o umieralność całkowitą i konieczność hospitalizacji w okresie 6–12 miesięcy obserwacji, z drugiej zaś – wyniki części badań prospektywnych (np. SENSE-HF z zastosowaniem techniki OptiVol) takiej korzyści już nie potwierdzają. Wartość predykcyjna opartego na technice impedancji sensora OptiVol, w który wyposażone są nowej generacji urządzenia wszczepialne, w przewidywaniu przyjęć do szpitala z powodu NS wynosiła zaledwie 38%.21 Jak pokazało badanie Tele-HF, nie sprawdza się także metoda interaktywnego systemu telefonicznego, w którym zbierano informacje dotyczące objawów sugerujących zbliżającą się dekompensację krążenia.22 Podobnie istotnego efektu nie przyniosła metoda oparta na zastosowaniu przenośnego urządzenia stosującego technologię bluetooth, zaopatrzonego w zapis EKG, ciśnienia tętniczego oraz pomiar masy ciała (badanie TIM-HF).23 Paradoksalnie w jednym z badań (ponownie z zastosowaniem techniki bioimpedancji) alarm dźwiękowy zgłaszany przez urządzenie prowadził do zwiększenia częstości hospitalizacji. Większa była również liczba wizyt w poradni NS, przy czym rzeczywiste, kliniczne objawy dekompensacji występowały tylko u 16% spośród zgłaszających się chorych.24

Spośród rozmaitych sposobów zdalnej optymalizacji leczenia w chwili obecnej największą skuteczność wykazują systemy oparte na bezpośrednim pomiarze ciśnienia w tętnicy płucnej (p. badanie CHAMPION [p. Med. Prakt. 5/2011, s. 18przyp. red.]). Jest to zgodne ze spostrzeżeniami sugerującymi bezpośredni związek między ciśnieniem w tętnicy płucnej a rokowaniem w NS. Związek ten nie zależy od wieku, płci, chorób towarzyszących (w tym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc), LVEF oraz dysfunkcji rozkurczowej.25

Jak widać metody telemedycyny stanowią wciąż rozwijającą się dziedzinę, niepozbawioną licznych problemów metodologicznych. Dotyczy to: konieczności stałej analizy danych przez specjalny zespół pracowników, aspektów poufności danych, finansowania takiej formy opieki oraz problemów związanych z aspektami technicznymi przesyłania danych oraz aspektów prawnych. Wydaje się, że przyszłość telemedycyny stanowią systemy III i IV generacji analizujące łącznie dane zbierane nieinwazyjnie i inwazyjnie oraz umożliwiające korektę terapii każdego dnia. Wymaga to z jednej strony powstania kompleksowych centrów telemedycznych, z drugiej zaś – edukacji chorych oraz ich zaangażowania w proces terapeutyczny.

Nowe metody terapeutyczne

W największym do tej pory badaniu nad użytecznością wszczepianych transendokardialnie komórek macierzystych w terapii NS – badaniu FOCUS-CCTRN26 – nie wykazano, aby postępowanie takie skutkowało istotną poprawą w zakresie objętości lewej komory, maksymalnego zużycia tlenu podczas próby spiroergometrycznej czy wielkości ubytku perfuzji w scyntygrafii. Stwierdzono jednak niewielką (o 1,4%) poprawę LVEF, której stopień korelował z liczbą 2 typów komórek progenitorowych (CD34+ oraz CD133+) w szpiku kostnym. Wyniki te nie zwiastują na razie przełomu terapeutycznego, chociaż dostarczają cennych informacji istotnych w kontekście projektowania nowych badań klinicznych, w których nacisk powinno się kłaść na podawanie nie tylko odpowiedniej ilości komórek macierzystych, ale i odpowiedniego ich rodzaju. Inną metodologię stosowano w niedawno opublikowanym w "The Lancet" badaniu CADUCEUS.27

W tym badaniu pierwszej fazy u 17 chorych w okresie 1,5 do 3 miesięcy po zawale serca podawano autologiczne komórki macierzyste do tętnicy dozawałowej. Komórki te pochodziły z hodowli zapoczątkowanej przez komórki macierzyste uzyskane z biopsji endomiokardialnych. W okresie 6 miesięcy po zawale stwierdzono zmniejszenie ocenianego metodą rezonansu magnetycznego obszaru blizny pozawałowej o 7,7% oraz zwiększenie o 13 g masy żywotnego miokardium. Procedura terapeutyczna była bezpieczna i oprócz korzyści strukturalnych przyniosła również korzyści czynnościowe wyrażone poprawą szczytowego zużycia tlenu oraz wyniku testu 6-minutowego marszu.

Pojawiają się również pierwsze dane sugerujące poprawę czynności serca na skutek denerwacji tętnic nerkowych. W echokardiograficznej części badania SYMPLICITY II Brandt i wsp. wskazują na korzyść pod postacią 13% redukcji masy lewej komory oraz poprawy parametrów rozkurczowych u chorych leczonych tą metodą.28 Widać więc, że przezskórne odnerwienie tętnic nerkowych u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym może skutkować nie tylko efektem hipotensyjnym, ale także przekładać się pozytywnie na budowę i czynność serca. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia, czy zmiany takie prowadzą również do redukcji występowania powikłań sercowo-naczyniowych.

Zaburzenia oddychania podczas snu, najczęściej pod postacią bezdechu sennego o pochodzeniu ośrodkowym, są częste u chorych z NS i wiążą się z nasileniem dolegliwości oraz niekorzystnym rokowaniem. Stosowane dotychczas metody leczenia nie są skuteczne. Ostatnio zaproponowano metodę stymulacji nerwu przeponowego, która prowadzi do istotnej eliminacji epizodów bezdechu ośrodkowego.29 W grupie chorych z NS zastosowanie takiej stymulacji w porze nocnej w dużym stopniu znormalizowało zaburzoną strukturę oddychania podczas snu.29 Aktualnie toczy się badanie, w którym oceniana jest skuteczność implantowanych urządzeń stymulujących nerw przeponowy przez długi okres, a punktami końcowymi tego badania jest nie tylko występowanie zaburzeń oddychania, ale także wpływ wielomiesięcznej stymulacji na stan kliniczny chorych.

PIŚMIENNICTWO

1. Chen J., Normand S.L.T., Wang Y. i wsp.: National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998–2008. JAMA, 2011; 306: 1669–1678
2. Martínez-Sellés M., Doughty R.N., Poppe K. i wsp.: Gender and survival in patients with heart failure: interactions with diabetes and aetiology: results from the MAGGIC individual patient meta-analysis. Eur. J. Heart Fail., 2012; 14: 473–479
3. Michtalik H.J., Yeh H.C., Campbell C.Y. i wsp.: Acute changes in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide during hospitalization and risk of readmission and mortality in patients with heart failure. Am. J. Cardiol., 2011; 107: 1191–1195
4. Alehagen U., Dahlström U., Rehfeld J.F. i wsp.: Association of copeptin and N-terminal proBNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure. JAMA, 2011; 305: 2088–2095
5. O'Connor C.M., Starling R.C., Hernandez A.F. i wsp.: Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N. Engl. J. Med., 2011; 365: 32–43
6. Cleland J.G., Teerlink J.R., Senior R. i wsp.: The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet, 2011; 378: 676–683
6a. Metra M., O’Connor C.M., Davison B.A. i wsp.: Early dyspnoea relief in acute heart failure:prevalence, association with mortality, and effect of rolofylline in the PROTECT Study. Eur. Heart J., 2011; 32: 1519–1534
7. Homma S., Thompson J.L.P.: Results of the Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) Trial. International Stroke Conference 2012, New Orleans, LA (abstrakt)
8. Tardif J.C., O’Meara E., Komajda M. i wsp.: Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur. Heart J., 2011; 32: 2507–2515
8a. Ekman I., Chassany O., Komajda M. i wsp.: Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur. Heart J., 2011; 32: 2395–2404
9. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. i wsp.: Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.N. Engl. J. Med., 2011; 364: 11–21
9a. Auricchio A., Schillinger W., Meyer S. i wsp.: Correction of mitral regurgitation in nonresponders to cardiac resynchronization therapy by MitraClip improves symptoms and promotes reverse remodeling. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; 58: 2183–2189
10. Al-Majed N.S., McAlister F.A., Bakal J.A. i wsp.: Meta-analysis: cardiac resynchronization therapy for patients with less symptomatic heart failure. Ann. Intern. Med., 2011; 154: 401–412
11. Chung E.S., Leon A.R., Tavazzi L. i wsp.: Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation, 2008; 117: 2608–2616
12. Holzmeister J., Leclercq C.: Implantable cardioverter defibrillators and cardiac resynchronisation therapy. Lancet, 2011; 378: 722–730
13. Sipahi I., Carrigan T.P., Rowland D.Y. i wsp.: Impact of QRS duration on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch. Intern. Med., 2011; 171: 1454–1462
14. Cleland J.G., Daubert J.C., Erdmann E. i wsp.: The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 1539–1549
15. Strauss D.G., Selvester R.H., Wagner G.S.: Defining left bundle branch block in the era of cardiac resynchronization therapy. Am. J. Cardiol., 2011; 107: 927–934
16. Khan F.Z., Virdee M.S., Palmer C.R. i wsp.: Targeted Left Ventricular Lead Placement to Guide Cardiac Resynchronization Therapy: The TARGET Study: a randomized, controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 1509–1518
17. Ganesan A.N., Brooks A.G., Roberts-Thomson K.C. i wsp.: Role of AV nodal ablation in cardiac resynchronization in patients with coexistent atrial fibrillation and heart failure a systematic review. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 719–726
18. Adelstein E.C., Bhattacharya S., Simon M. i wsp.: Non-ischemic cardiomyopathy patients receiving intravenous inotropes have poor outcomes despite cardiac resynchronisation therapy. Heart Rhythm Society 2011. San Francisco, CA (abstrakt)
19. Kramer D.B., Buxton A.E., Zimetbaum P.J.: Time for a change – a new approach to ICD replacement.N. Engl. J. Med., 2012; 366: 291–293
20. Anker S.D., Koehler F., Abraham W.T.: Telemedicine and remote management of patients with heart failure. Lancet, 2011; 378: 731–739
21. Conraads V.M., Tavazzi L., Santini M. i wsp.: Sensitivity and positive predictive value of implantable intrathoracic impedance monitoring as a predictor of heart failure hospitalisations: the SENSE-HF trial. Eur. Heart J., 2011; 32: 2266–2273
22. Chaudhry S.I., Mattera J.A., Curtis J.P. i wsp.: Telemonitoring in patients with heart failure. N. Engl. J. Med., 2000; 363: 2301–2309
23. Koehler F., Winkler S., Schieber M. i wsp.: Impact of remote telemedical management on mortality and hospitalizations in ambulatory patients with chronic heart failure: the telemedical interventional monitoring in heart failure study. Circulation, 2011; 123: 1873–1880
24. van Veldhuisen D.J., Braunschweig F., Conraads V. i wsp.: Intrathoracic impedance monitoring, audible patient alerts, and outcome in patients with heart failure. Circulation, 2011; 124: 1719–1726
25. Bursi F., McNallan S.M., Redfield M.M. i wsp.: Pulmonary pressures and death in heart failure: a community study. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 222–231
26. Perin E.C., Willerson J.T., Pepine C.J. i wsp.: Effect of transendocardial delivery of autologous bone marrow mononuclear cells on functional capacity, left ventricular function, and perfusion in chronic heart failure: the FOCUS-CCTRN trial. JAMA, 2012; 307: 1717–1726
27. Makkar R.R., Smith R.R., Cheng K. i wsp.: Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial. Lancet, 2012; 379: 895–904
28. Brandt M.C., Mahfoud F., Reda S. i wsp.: Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 901–909
29. Ponikowski P., Javaheri S., Michalkiewicz D. i wsp.: Transvenous phrenic nerve stimulation for the treatment of central sleep apnoea in heart failure. Eur. Heart J., 2012; 33: 889–894